Klinik Podcast | #10 Herzensangelegenheit – die bakterielle Endokarditis

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consilium infectiorum – DER INFEKTIOLOGISCHE KLINIK-PODCAST – Folge #10 – 15.11.2024

consilium infectiorum – der infektiologische Klinik-Podcast

mit Prof. Mathias Pletz

Sprecher: consilium infectiorum – der infektiologische Klinik-Podcast – mit Prof. Matthias Pletz.

Hast du ´nen Stich? Klimawandel und Vektor-assoziierte Krankheiten

Zu Gast heute:

PD PRIV.-DOZ. DR. STEFAN HAGEL.

Prof. Mathias Pletz …

… ist Direktor des Instituts für Infektionsmedizin und Krankenhaushygiene des Universitätsklinikums Jena, aktueller Präsident der Paul-Ehrlich-Gesellschaft und einer der führenden Infektiologen Deutschlands.

Sprecher: consilium infectiorum – der infektiologische Klinik-Podcast – mit Prof. Mathias Pletz.

Mathias Pletz: Willkommen, liebe Zuhörerinnen und Zuhörer, das ist eine neue Folge von consilium infectiorum, dem infektiologischen Klinik-Podcast. Heute soll es um ein seltenes, aber schweres Krankheitsbild gehen, die Endokarditis. Mein Name ist Mathias Pletz, und ich begrüße unseren heutigen Gast, Privatdozent Stefan Hagel, den Sie von vorherigen Podcastfolgen kennen. Er ist Internist, Infektiologe, ABS-Experte, und er ist der Vertreter der Infektiologie in unserem Endokarditis-Board. Herzlich willkommen, Stefan!

Stefan Hagel: Hallo!

Selten, doch mit hoher Sterblichkeit – noch immer

Mathias Pletz: Ja, Endokarditis, eine seltene Erkrankung, die vor Einführung der Antibiotika zu fast 100 % tödlich war, wenn man sich historische Studien ansieht. Aber auch jetzt mit modernen Antibiotika, mit Thoraxchirurgie, ist die Sterblichkeit immer noch zwischen 20 und 30 %. Die Endokarditis ist eigentlich Paradebeispiel für eine komplexe Erkrankung, die ein interdisziplinäres Vorgehen erfordert, und darum soll es heute auch gehen. Es soll auch um die neue Leitlinie der European Society of Cardiology [[1]] gehen, die europäische Endokarditis-Leitlinie, die 2023 publiziert wurde und die nicht unumstritten ist, vor allem was die Antibiotikatherapie angeht. Und wir werden natürlich über neue diagnostische Verfahren sprechen. Wir werden über neue Definitionen sprechen, aber auch über ganz praktische Aspekte. Zum Einstieg vielleicht, Stefan: Warum ist das Endokarditis-Board bei der Endokarditis so wichtig? Das gibt’s ja nicht für jede Infektion. Was sind so deine Erfahrungen?

Nicht ohne Endokarditis-Board

Stefan Hagel: Endokarditis ist eine sehr, sehr vielfältige infektiöse Erkrankung. Also sie betrifft, die Komplikationen betreffen unterschiedliche Systeme, also zerebrale Insulte, wir brauchen hier den Kollegen aus der Neurologie. Dann natürlich die Mikrobiologie als wichtiger Partner, um den Erreger der Endokarditis zu identifizieren, die Kardiologen fürs TEE, die Herzchirurgen mit der Frage operative Versorgung oder nicht, und natürlich wir als Infektiologen, um die optimale Antibiotikatherapie für den individuellen Patienten festzulegen. Das Spannende an dieser Erkrankung, du hattest es schon gesagt: mit einer nahezu, oder eigentlich 100%igen Sterblichkeit, wenn nicht mit adäquater Therapie. Und dennoch haben wir so wenig gute Evidenz. Also wenn wir die Leitlinie anschauen, die du schon genannt hast: Es gibt nur drei Empfehlungen mit Level A von diesen weit über 100 Empfehlungen, die in der Endokarditis-Leitlinie genannt werden. Deswegen ist es auch wichtig, dass man wirklich individuell das beste Vorgehen für den Patienten im Team findet.

Wann hellhörig werden?

Mathias Pletz: Die Patienten, die wir im Endokarditis-Board besprechen, bei denen ist ja die Diagnose häufig schon gestellt worden. Aber bei welcher Konstellation muss ich als Arzt, wenn der Patient vor mir steht, an eine Endokarditis denken?

Stefan Hagel: Genau, das ist ja ganz spannend. Wir oder jeder, der in einem großen Zentrum vor allem mit einer herzchirurgischen Abteilung arbeitet, wir sehen 80 bis 100 Patienten/Patientinnen mit einer Endokarditis pro Jahr. Wenn Sie in einem kleineren Krankenhaus arbeiten, vielleicht 400 oder weniger Betten, ist die Endokarditis eine Rarität. Da sehen Sie vielleicht, wenn es hoch kommt, eine Handvoll pro Jahr. Deswegen ist es auch so wichtig, dass man eben bei Konstellationen an dieses seltene Ereignis denkt: Das sind diese Triggererreger, also Staph. aureus-Bakteriämie. Da gabs ja auch schon quasi einen Podcast, dass man eben TEE macht. Neu dazugekommen ist Enterococcus faecalis. Es gibt Studien, die zeigen, dass, wenn man bei Patienten mit einer ambulant erworbenen – aber nicht nur ambulant erworben, auch bei nosokomialer Genese – bei allen ein TEE macht, findet man bei bis zu 25 % eine Endokarditis. Und natürlich bei Patienten mit Intracardiac Devices: Schrittmacher, Resynchronisationsgeräte, ICD oder auch Kunstklappen mit einem hohen Risiko – vor allem auch rezidivierende Bakteriämien – dann Endokarditis zu haben.

Mathias Pletz: Du hattest also Trigger genannt, bei denen man hellhörig werden sollte, wenn man also Enterokokken, Staph. aureus in der Blutkultur nachweist, wenn es Patienten sind mit Verdacht auf Infektionen, unklarer Fokus, aber die ein Cardiac Device tragen. Wenn du die letzten Patienten, die bei uns im Board besprochen wurden, rekapitulierst, was war die typische Anamnese dieser Patienten?

Stefan Hagel: Also die typische Anamnese, gerade vorhin hatten wir wieder Board, auch wieder hier eine Patientin mit der dritten Episode einer E. faecalis-Bakteriämie, zweimal extern behandelt, keiner hat an TEE gedacht, E. faecalis auch im Urin nachgewiesen, E. faecalis-Harnwegsinfektion, sieben Tage Amoxicillin und Patientin entlassen. Und jetzt bei der dritten Episode wurde dann ein TEE durchgeführt, und hier hat sich dann die Aortenklappen-Endokarditis gezeigt. Und was auch wichtig ist, oder was sich in den Studien zunehmend zeigt, dass gerade die Patienten – wir kennen es ja von Streptococcus gallolyticus / bovis – dass das häufig assoziiert ist mit einem kolorektalen Karzinom, und neuere Daten zeigen, eben auch bei E. faecalis. Bei der Patientin hatten wir eine Koloskopie empfohlen, und hier haben wir dann auch den Tumor gefunden. Also, das ist immer so eine Verkettung: Woher kommt der Erreger, wo ist er das erste Mal nachgewiesen worden, und da muss man eben hellhörig sein und genau nachschauen. Vor allem, wenn man eigentlich keinen typischen Fokus oder eigentlich auch gar keinen Fokus für den Erreger findet, muss man immer an Endokarditis denken!

Duke-Kriterien, nicht in Stein gemeißelt

Mathias Pletz: Du hattest ja schon über das TEE gesprochen. Die Diagnosestellung der Endokarditis wird ja definiert durch die Duke-Kriterien, die damals von der Duke University formuliert wurden, daher der Name. Da gibt es ja Major- und Minorkriterien. Majorkriterien, typische Mikrobiologie, typische Bildgebung. Aber diese Duke-Kriterien wurden in der letzten Leitlinie angepasst, beziehungsweise wurden die neuen Duke-Kriterien aufgenommen. Vielleicht kannst du unseren Zuhörerinnen und Zuhörern mal berichten, was die wesentlichen Änderungen sind.

Stefan Hagel: Also, die wesentlichen Änderungen sind eigentlich, was ich auch finde, eine der wichtigsten bei den Majorkriterien in der Mikrobiologie. Hier wurde E. faecalis als neuer Major-Erreger aufgenommen, also genau auf einer Ebene wie ein Staph. aureus. Also, um das quasi hervorzuheben, dass man hier genauso relevant eine Endokarditis ausschließen muss wie bei einer Staph. aureus-Bakteriämie. Und ansonsten im Bereich Mikrobiologie gab’s noch Ergänzungen mit den neuen Nachweismethoden, also zum Beispiel die PCR, 16s-, 18s-PCR, aber auch Whole Genome Sequencing wurde ergänzt als eine mögliche Methode den Erreger nachzuweisen. Im Bereich der Bildgebung ist nochmal beim PET-CT und beim Kardio-CT der Stellenwert erhöht worden. In Summe sind es eben quasi diese neuen Duke-Kriterien. Aber was man nicht vergessen darf, die Duke-Kriterien sind nicht alles. Wir hatten in einer älteren Arbeit mit den Kollegen aus der Herzchirurgie die Duke-Kriterien auf ihre Sensitivität überprüft. Die Arbeit befindet sich gerade in Publikation, und die Sensitivität war eben nur 80 %. Also, auch wenn die Duke-Kriterien nicht erfüllt sind, muss man ganz klar sagen, wenn die Klinik dazu passt und auch wenn die Kriterien nicht erfüllt sind, dann muss man davon ausgehen oder lieber einmal zu viel die Diagnose stellen als zu wenig. Wir haben ja von den historischen Daten gesehen, dass es häufig ein fatales Ende hat. Duke ist nicht „in Stein gemeißelt“, und man kann auch von Duke-Kriterien abweichen, ganz arg wichtig!

Kulturnegative Endokarditis

Mathias Pletz: Also, Endokarditis ist sicherlich das Erste, woran man denken sollte, wenn man eine Infektionskonstellation ohne einen klaren Fokus hat. Es gibt aber natürlich auch immer wieder die kulturnegative Endokarditis, wo man ganz klar einen Fokus hat, wo die Bildgebung eindeutig ist, aber die Blutkulturen negativ bleiben. Hier spielen auch seltenere Erreger eine Rolle. Vielleicht kannst du dazu noch etwas sagen. Zum einen, was sagt die Leitlinie, und vielleicht auch unsere eigenen Erfahrungen mit einfließen lassen.

Stefan Hagel: Die häufigste Ursache in unseren Bereichen für eine kulturnegative Endokarditis ist: Blutkulturen abgenommen unter laufender Antibiotikatherapie. Das finden wir immer wieder. Wenn wir dann die Patienten chirurgisch versorgen und dann eine PCR von der Klappe machen, dann findet man eben doch den E. faecalis, KNS, oder was auch immer. Also, die häufigste Ursache für kulturnegative Endokarditiden in unseren Bereichen ist: keine adäquate mikrobiologische Diagnostik, also Abnahme der Blutkulturen unter laufender Antibiotikatherapie. Dann gibt es natürlich die seltenen Fälle, in denen auch Vegetationen nachweisbar sind, und es liegt gar keine Infektion vor, also vor allem bei Tumorpatienten. Wir kennen ja die Libman-Sacks-Endokarditis, oder auch Patienten mit einem Lupus erythematodes. Es gibt quasi Serien aus der Pathologie, die auch publiziert wurden, die zeigen, bei manchen, in 5 bis 10 % der Fälle, zeigen sie Auflagerungen auf den Klappen, aber die Patienten hatten zu Lebzeiten nie eine infektiöse Endokarditis. Also, das muss man auch immer im Hinterkopf behalten. Dann gibt’s natürlich die seltenen Erreger, die schwer anzuzüchten sind, die wir auch nur zum Beispiel über die Serologie nachweisen können, also die Coxiellen, Bartonellen, Brucellen, L. Pneumophila wurden genannt, aber ich kann mich vielleicht an eine Bartonellen-Endokarditis in letzten 15 Jahren erinnern und vielleicht einmal Coxiellen. Also, das ist wirklich eine Rarität. Und das zeigen auch die Studien, dass das in unseren Bereichen, also in Deutschland, als Ursache der kulturnegativen Endokarditis sehr, sehr, sehr selten vorkommt.

Morbus Whipple

Mathias Pletz: Ein Erreger, der immer wieder genannt wird, in einigen Studien der häufigste Erreger bei kulturnegativer Endokarditis, war Tropheryma whipplei. Da ist die Diagnostik ja besonders schwierig, weil die Mikrobiologie es häufig nicht standardmäßig anbietet. Wie gehen wir da vor? Wohin schicken wir unsere Proben, und welche Proben nehmen wir dafür?

Stefan Hagel: Ja, die Frage ist halt immer, gibt es vielleicht andere Hinweise, also zerebrale Auffälligkeiten, Fieber unklarer Genese, die ja auch in diesem gesamten Whipple–Komplex möglicherweise schon auf die Diagnose hinweisen? Das sind ja auch vor allem Krankheitsgeschichten, die über mehrere Monate gehen, unklare Gewichtsabnahme. Das wäre zum Beispiel ein Punkt, bei dem man dann an Whipple denken kann. An der Charité gibt es Kollegen, Kolleginnen, die sich quasi nur mit Whipple beschäftigen. Man kann den Urin da hinschicken oder auch den Liquor, da gibt es PCR-Untersuchungen, und wenn Sie die Patienten operativ versorgt haben, dann gibt es natürlich noch die Möglichkeit einer PCR-Untersuchung von der Klappe, wo Sie den Erreger nachweisen können oder auch mit FISH-Diagnostik, auch an der Charité. Wir gehen da immer unterschiedliche Wege, wenn wir denken, was könnte der Erreger sein, wo wir dann entweder das Klappenmaterial oder auch anderes mikrobiologisches Material versenden.

Blutkulturabnahme

Mathias Pletz: Du hattest aber auch richtigerweise gesagt, die häufigste Ursache für die kulturnegative Endokarditis ist die unter Antibiotikatherapie abgenommene Blutkultur und die Blutkultur ist das wichtigste mikrobiologische, diagnostische Tool bei der Endokarditis. Da hat sich ja in den letzten Jahren, was die richtige Abnahme von Blutkulturen angeht, auch einiges geändert. Einige Dogmata wurden verlassen. Vielleicht kannst du dazu etwas sagen. Da gibt’s ja auch Entwicklungen, die über die aktuelle Leitlinie hinausgehen, also die europäische Infektiologen-Gesellschaft, die ESCMID, die arbeitet derzeit an einer Leitlinie für die optimale Blutkulturentnahme. Worauf sollte man in der Praxis achten?

Stefan Hagel: Also, wir wissen: mehrere Pärchen auf jeden Fall. Mindestens drei Pärchen, aerob, anaerob, die Flaschen adäquat gefüllt. Dann ist ja immer die Frage: aus einer einzigen Punktion einer peripheren Vene oder eine mehrmalige Punktion? Das ist die eine Frage, und die andere Frage, die sich immer stellt: Muss ich einen zeitlichen Abstand zwischen der Abnahme der unterschiedlichen Kulturen einhalten? Wir haben ja alle noch gelernt, dass man die Blutkulturen an unterschiedlichen Stellen mit mehreren Punktionen abnehmen soll mit der Idee, dass es hierüber dann zu weniger Kontaminationen kommt. Es gab jetzt aber in der Vergangenheit zwei Studien, die gezeigt haben, genau das andere, quasi das Gegenteil, ist der Fall. Also, wenn Sie alle Blutkulturfläschchen aus einer Punktion abnehmen, da ist die Rate der Kontamination geringer. Es kann ja auch sein, dass Sie bei der zweiten Punktion bei schlechten Venenverhältnissen wieder eine Kontamination haben. Da kann man sich dann nicht sicher sein. Was sich gezeigt hat, wenn Sie zum Beispiel sechs Fläschchen-Blutkulturen abnehmen, wenn Sie eine Kontamination haben, ist es vor allem die erste befüllte Flasche, die dann kontaminiert ist, und die anderen fünf, die im zeitlichen Abstand danach befüllt wurden aus derselben Blutentnahme, da haben Sie dann den Kontaminationserreger nicht mehr drin. Das ist schon mal ein Punkt. Es hat sich auch gezeigt, wenn Sie quasi mit einer Blutentnahme das gesamte Blut abnehmen, haben Sie eine höhere Trefferwahrscheinlichkeit, dass sie auch den Erreger finden. Warum ist das so? Wir kennen das alle: nachts um vier, schlecht beleuchtetes Zimmer, unterschiedliche Venenpunktionen. Beim zweiten Mal kommt nicht so viel Blut, da wird die Flasche nur zu einem Drittel gefüllt oder mit fünf Milliliter und schon sinkt das Blutvolumen und deswegen auch die Wahrscheinlichkeit des Erregernachweises. Deswegen ist die Empfehlung, dass man die Blutkulturen aus einer Punktion abnehmen kann. In der Leitlinie steht drin, „wenn es vertretbar ist.“ Es ist natürlich immer die Frage, wie gut geht es dem Patienten. Wenn Sie einen Patienten haben, der klinisch stabil ist, über die Notaufnahme kommt und sagt: „Ich hab seit vier Wochen Fieber“, und er geht nicht auf Intensivstation, er geht auf Normalstation und Sie haben gar nicht die Notwendigkeit, jetzt sofort innerhalb von einer Stunde die Antibiotikatherapie zu beginnen, dann können Sie auch am nächsten Vormittag nochmal Blutkulturen abnehmen, das macht durchaus Sinn. Also immer abhängig davon, wie geht es dem Patienten. Braucht er sofort ein Antibiotikum? Dann eben alle sechs oder mehr Blutkultkurflaschen sofort abnehmen. Wenn es eine Endokarditis ist, dann ist eben auch mehr oder weniger in allen Blutkulturen der Erregernachweis vorhanden, weil Sie eine kontinuierliche Bakteriämie haben, was ja auch die E1ndokarditis auszeichnet. Wenn es dem Patienten klinisch besser geht, kann man auch wirklich, was ich auch sinnvoll finde, erstmal mit der Antibiotikatherapie warten und eine Stunde später, vier Stunden später, sechs Stunden später nochmal eine Blutkultur abnehmen, um wirklich die Trefferwahrscheinlichkeit nochmal zu erhöhen.

Kontamination oder relevant?

Mathias Pletz: Ja, Kontamination von Blutkulturen ist ein wichtiges und häufiges Thema, das einem im klinischen Alltag begegnet. Jetzt ist es ja nicht so, dass wir bei jedem Erreger an eine Kontamination denken. Vielleicht kannst du mal die Erreger, die wir auch auf jeden Fall therapieren würden, nennen und davon die Erreger abgrenzen, bei denen man tatsächlich zwingend immer eine Kontamination ausschließen muss, bevor man therapiert.

Stefan Hagel: Also, wir haben natürlich die gramnegativen Erreger, wo wir davon ausgehen, dass die relevant sind, Blutstrom, und bei denen wir auch eine Therapie einleiten würden. Da ist natürlich bei einer Endokarditis ein extrem seltenes Ereignis, dass Sie eine Infektion mit einem Enterobacterium haben, also E. coli oder Klebsiellen, das gibt’s schon mal. Wir wissen es zum Beispiel von den Device-assoziierten Infektionen, also Schrittmacher oder auch AICD, hier sind vor allem Pseudomonaden und Serratien hervorzuheben, die überproportional häufig eine Device-Infektion machen, aber natürlich Staph. aureus. Staph. aureus in der Blutkultur, das ist ein Erreger, wo wir sagen, der muss immer als relevant erachtet werden, auch jetzt unabhängig, ob eine Endokarditis vorliegt oder nicht. Das sind die „Immer-Therapie-Erreger“, weil natürlich auch bei Patienten, wenn Sie den Erreger nur in einer Blutkultur nachweisen, auch hier noch eine Wahrscheinlichkeit vorliegen könnte, dass es ein relevanter Erreger ist, der eine Infektion verursacht hat. Es gibt ja auch einen Grund, warum Sie Blutkulturen abnehmen, muss man ja auch sagen. Man nimmt nicht Blutkulturen aus der Laune heraus ab, sondern es liegt ja immer irgendwie der klinische Verdacht für eine Infektion vor. Die Erreger, wo wir uns natürlich immer Gedanken machen müssten oder müssen, die relevant sind, das sind natürlich die gesamten Koagulase-negativen Staphylokokken, Staphylococcus epidermidis, haemolyticus, dann natürlich auch Cutibacterium acnes / Propionibacterium acnes. Das sind Erreger, wenn wir jetzt die Erreger in der Blutkultur finden, wo wir uns natürlich immer erst einmal fragen müssen, sind die überhaupt relevant? Sie könnten auch eine Kontamination sein. Wenn wir über das Thema Endokarditis reden, wie wir es machen, sind sie natürlich hochrelevant. Also, Patienten mit Prothesen-, Aortenklappe, da ist es natürlich Cutibacterium acnes. Es gibt ganz schöne Arbeiten, die zeigen, das höchste Risiko haben Männer in den 50er bis 60er Jahren mit einer Prothesenklappe. Die haben ein sehr hohes Risiko für Cutibacterium acnes-Infektion, und die Vermutung ist, durch den vorherigen operativen Eingriff wird die Haut im Sternum durchtrennt. Männerbrust ist behaart. Die Cutibakterien sitzen in den Haarfollikeln, und im Rahmen der OP kommt es zum Eintrag von diesem Cutibacterium acnes. Es kann dann auch erst ein Jahr oder eineinhalb, zwei Jahre später zu einer Endokarditis kommen. Die Cutibakterien sind ja sehr langsam wachsend, also von dem her gesehen auch hier in dieser Konstellation immer dran denken! Und wenn er nicht nur einmal nachgewiesen ist, sondern in mehreren Blutkulturen, dann natürlich sowieso.

Mathias Pletz: Also ich fasse nochmal kurz zusammen. Wenn wir Erreger haben, die in der Haut vorkommen, dann müssen wir eine Kontamination ausschließen. Allerdings können diese Erreger auch typische Erreger einer Kunstklappen-Endokarditis sein, und wenn wir gramnegative Staph. aureus, Enterokokken finden, die nicht als typische Hautflora gelten sozusagen, würden wir immer behandeln. Da kommt immer an der Stelle die Frage, wenn man Vorträge dazu hält, Staphylococcus aureus ist doch der klassische Erreger, der auch auf der Haut siedelt. Das stimmt. Aber trotzdem würde man eine Staph. aureus-Blutstrominfektion oder den Nachweis von Staph. aureus in Blutkulturen immer therapieren, weil die Sterblichkeit eines solchen Nachweises beziehungsweise der Staph. aureus-Blutstrominfektion zwischen 20 und 25 % liegt und man hier tatsächlich lieber mal einen Patienten zu viel als zu wenig behandelt. Das hatten wir schon an anderer Stelle in dem Podcast gesagt.

Bildgebende Verfahren

Mathias Pletz: Jetzt von der mikrobiologischen Diagnostik hin zur Bildgebung. TEE hattest du schon genannt. Vielleicht kannst du nochmal auf die moderneren Verfahren abheben, die du vorhin auch genannt hattest. Wo ist deren Stellenwert? Wann würde man zum Beispiel PET-CT machen oder ein Kardio-CT, Kardio-MRT? Bei der TEE-Bildgebung gibt es ja auch unterschiedliche Bildbefunde, die für eine Endokarditis sprechen.

Stefan Hagel: Genau. Wir haben die echokardiographischen Verfahren, also das transthorakale Echo und das transösophageale Echo und die Sensitivität eines TEE ist bei Weitem besser – natürlich auch immer Untersucher-abhängig. Aber generell kann man sagen, TEE höhere Sensitivität als ein transthorakales Echo. Es gibt so eine kleine Ausnahme, wenn es um die Rechtsherz-Endokarditis geht. Da spielt auch das TTE eine Rolle, aber im Endeffekt, auch in der Leitlinie, wenn man sich diesen Entscheidungsbaum anschaut: Jeder Patient mit einer Endokarditis oder Verdacht auf Endokarditis soll ein TEE bekommen, was ja auch für die Kollegen der Kardiochirurgie dann relevant ist für die weitere operative Versorgung. Dann gibt es das Kardio-CT, was wir relativ selten machen, muss man ganz klar sagen. Das Kardio-CT hat eine bessere Aussagekraft, wenn es um die Diagnose von perivalvulären und periprosthetischen Komplikationen geht, also Abszesse, Pseudoaneurysmen oder auch Fisteln. Also das ist quasi der Stellenwert des CTs. Und als dritte Methode gibt’s das 18F-FDG PET-CT. Hier hat man ja die Möglichkeit, dass man die Vegetation, die metabolisch aktiv ist – also die Bakterien verbrauchen Glukose und Sie kennen alle diese farbigen Bilder, wo dann quasi der Ring leuchtet bei einer Prothesenklappe zum Beispiel – und der Stellenwert ist hier vor allem im Bereich der Prothesen-Endokarditiden. Wir haben hier eine Sensitivität von 86 % und auch eine Spezifität von 84 %. Hier muss man wissen, wenn die Prothese erst vor kurzem implantiert wurde, also ungefähr zwei bis drei Monate nach dem kardiochirurgischen Eingriff, da haben Sie natürlich noch viel Aktivität, Glukose-Metabolismus im Bereich der Implantationsstelle. Hier ist dann die Aussagekraft nicht so hoch, aber je länger die Klappe drin ist, desto besser ist auch die Aussagekraft. Die Leitlinie empfiehlt eigentlich ein PET-CT durchzuführen bei Patienten, bei denen das TEE inkonklusiv ist, also man ist sich nicht so richtig sicher, könnte das jetzt ein Thrombus sein oder ist auch etwas anderes? Hier wird dann empfohlen ein PET-CT durchzuführen. Wo man aufpassen muss, ist bei der Diagnose der Endokarditis bei einer Nativklappe. Hier haben wir zwar eine hohe Spezifität von 98 %, aber nur eine geringe Sensitivität von ungefähr 31 %. Also wenn Sie beim Patienten die Verdachtsdiagnose einer Endokarditis stellen, einer Nativklappen-Endokarditis, und wer auch immer sagt: ‚Ja, wir machen jetzt mal ein PET-CT und im PET-CT sehen Sie quasi keine Aktivität im Bereich der Nativklappen, dann bedeutet das nicht, dass keine Endokarditis vorliegt, weil die Sensitivität nur bei rund 30 % liegt. Dasselbe trifft auch zu für Device-assoziierte Infektionen, also Schrittmacher, ICD oder kardiale Resynchronisationsgeräte. Je mehr Material Sie haben, also ihr Aggregat, oben beim M. pectoralis, da ist natürlich die Sensitivität sehr gut, aber je weiter Sie nach unten kommen, also im Bereich der intrakardialen Sonden, hier sinkt natürlich die Sensitivität. Es gibt Studien, die zeigen, dass Sie sich dann noch im Bereich von 10–15 % bewegen. Also auch hier: Ein unauffälliges PET-CT bedeutet nicht zwangsläufig, dass keine Endokarditis vorliegt, und auch hier wieder führt die Klinik. Wenn Sie jemanden haben mit der dritten Episode einer Serratien-Bakteriämie, und es leuchtet nicht im PET-CT der ICD und Sie haben keinen anderen Fokus, dann ist mit hoher Wahrscheinlichkeit das Device die Ursache. Da hatten wir auch einmal einen Patienten publiziert, wo es eben genauso war [[2]].

Mathias Pletz: Also, PET-CT ist sicherlich eine gute Methode, die ja eigentlich aus der Onkologie stammt für das Tumor-Staging und jetzt zunehmend auch in der Infektiologie eingesetzt wird, und hat natürlich auch den Vorteil, dass man bei einer Ganzkörperaufnahme möglicherweise auch noch septische Embolien sehen kann.

Empirische Therapie nach Leitlinie 2023: Kritische Betrachtung

Mathias Pletz: Der nächste Punkt: Wir haben jetzt unseren Patienten diagnostiziert, wir haben die Duke-Kriterien erfüllt, wir wollen eine empirische Therapie beginnen, und dazu äußert sich ja auch die Leitlinie. Da hat sich etwas im Vergleich zur letzten Leitlinie 2015 geändert, das gerade in infektiologischen Kreisen als sehr, sehr kritisch gewertet wird. Vielleicht kannst du mal kurz die empirische Therapie nach der neuen Leitlinie beschreiben und auch mal auf die Diskussion eingehen, die ja schon zur Leserprüfung zum Beispiel im Lancet Infectious Diseases geführt hat.

Stefan Hagel: Genau. Wenn wir uns jetzt die Nativklappe anschauen, also ein Patient mit einer Nativklappe oder Verdacht auf Nativklappen-Endokarditis, oder wenn die Prothesenklappe schon mehr als zwölf Monate in situ ist, dann gibt es die Empfehlung der ESC [[3]], dass man eine Kombinationstherapie macht, also mit Ampicillin plus Flucloxacillin plus Gentamicin. Das ist die Empfehlung, wie wir sie bisher schon kennen, oder alternativ die Empfehlung Ampicillin plus Ceftriaxon plus Gentamicin. Das wäre die zweite empirische Kombinationstherapie für Patienten mit Nativklappen-Endokarditis. Es gibt viele Diskussionen zu dem Thema Ceftriaxon, ob es hier einen Stellenwert hat. Die Diskussion ist, wenn Sie einen Patienten mit einer fulminanten Staph. aureus-Endokarditis haben, und Sie geben ihm Ampicillin plus Ceftriaxon plus Gentamicin, dann ist eben die Sorge, und das wurde auch in Studien gezeigt [z.B. [4]], dass die Versorgung dieser Patienten inadäquat ist und auch das Outcome schlechter ist. Deswegen gibt es hier die Diskussion, ob diese Kombination Ampicillin / Ceftriaxon überhaupt adäquat ist.

Mathias Pletz: Um unsere Zuhörerinnen und Zuhörer abzuholen: Woher kommt überhaupt diese Kombination? Die beiden häufigsten Erreger bei der Endokarditis sind eben Staph. aureus und Enterococcus faecalis. Und gerade für die Enterokokken hatte man ja lange Zeit die Kombination Ampicillin und Gentamicin empfohlen. Die Idee dahinter war, das Betalaktam-Antibiotikum macht Löcher in der Zellwand und das Gentamicin, gegen das viele Enterokokken ja relativ resistent sind – relativ hohe MHKs haben, weil sie dafür sorgen, dass das Gentamicin nicht in die Zelle aufgenommen wird – diese werden dann empfindlich gegenüber dem Gentamicin durch die Löcher, die quasi das Ampicillin in die Zellwand geschlagen hat. Also ein klassischer Synergismus, der im Labor gut belegt ist, wozu es aber wenig klinische Daten gab. Und das Problem bei Endokarditis-Patienten ist natürlich, dass die meisten älter sind, dass die meisten Komorbiditäten haben, dass die meisten auch schon eine chronische Niereninsuffizienz haben. Dann über einen längeren Zeitraum Gentamicin zu geben, geht in der Regel nicht gut. Da kam man dann auf die Idee, das Ampicillin mit dem Ceftriaxon zu kombinieren unter der Überlegung, dass hier unterschiedliche Penicillin-bindende Proteine gehemmt werden bei den Enterokokken. Denn Enterokokken haben keine Betalaktamase, also die Zugabe eines Betalaktamasen-Inhibitors würde hier nichts bringen. Aber das Ceftriaxon, das keine eigenständige Wirksamkeit hat gegenüber den Enterokokken, blockiert hier quasi ein weiteres Penicillin-bindendes Protein und dadurch wirkt es synergistisch mit dem Ampicillin / Ceftriaxon. Die Überlegung war, Ceftriaxon wirkt auch bei Staph. aureus und mit dieser Kombination hätte man auch eine gute empirische Therapie gegen Staph. aureus. Aber wie du eben gesagt hast, Ceftriaxon, ist in klinischen Studien gezeigt worden, macht eine Übersterblichkeit bei Staph. aureus-Blutstrominfektionen gegenüber zum Beispiel Cefazolin oder Flucloxacillin [z.B. 4]. Und das Ampicillin wirkt bei den meisten Staph. aureus-Stämmen nicht, weil diese eben im Gegensatz zu den Enterokokken Betalaktamasen haben. Also, wir haben eine Kombination, die zwar gut gegen den zweithäufigsten Erreger wirkt, aber die nicht gut gegen die Staphylokokken wirkt. Und generell, das Gentamicin, das ja auch in der einen Kombination noch mit dabei ist, auch dessen Stellenwert ist umstritten. Dazu äußert sich auch die Leitlinie und sagt, es gibt keine klinischen Studien, die darauf hinweisen, dass Gentamicin bei Staph. aureus eine relevante Rolle spielt als Partner in einer Kombinationstherapie. Wie machen wir es, was die empirische Therapie angeht? Was ist dein favorisiertes Schema?

So geht es – mit Blick auf den Patienten

Stefan Hagel: Na ja, im Endeffekt, glaube ich, müsste man einen Schritt zurückgehen und wirklich auf den Patienten schauen, weg von der Leitlinie gehen. Das ist das Spannende bei der Endokarditis: Man kann schon anhand der Anamnese oder wie sich der Patient in der Notaufnahme vorstellt auf den Erreger schließen, das funktioniert! Wenn Sie einen Patienten haben, der mit 40 °C Temperatur, nahezu im septischen Schock, mit Organdysfunktion in die Notaufnahme kommt, mit einem akuten Beginn innerhalb von wenigen Tagen, dann ist es Staph. aureus. Also können wir quasi schon vorher sagen, der hat eine Staph. aureus-Endokarditis, und da gehen auch die Holländer hin. Es gibt eine niederländische Leitlinie für Endokarditis [[5]]. Die sagen dann, wenn sich so ein Patient bei ihnen in der Notaufnahme vorstellt, geben sie dem Patienten nur Flucloxacillin, weil es nur Staph. aureus sein kann. Hin und wieder beta-hämolysierende Streptokokken, S. dysgalactiae oder S. pyogenes. Aber sie gehen so hin und sagen, empirische Therapie mit einer akuten Präsentation bei einem solchen Patienten Flucloxacillin oder Cefazolin, und das wäre im Endeffekt eigentlich die ausreichende Therapie. Natürlich trauen wir uns das auch nicht, aber wir geben als Therapie dann in den Fällen zum Beispiel Cefazolin plus Ampicillin. Wir haben mit Cefazolin, da gibt es die Daten, dass es im Outcome – retrospektive Daten zwar, aber zumindest große Metaanalysen [[6],[7]]auch für Patienten mit Endokarditis, dass es quasi im Outcome – keinen Unterschied gibt zwischen Cefazolin und Flucloxacillin, wenn es um die Staph. aureus-Endokarditis geht. Aber die Patienten, die Cefazolin bekommen, die haben weniger Nebenwirkungen im Sinne von Nephrotoxizität oder Hepatotoxizität, und wir können quasi mit Cefazolin / Ampicillin sowohl die Staphylokokken, also Staph. aureus, adressieren, wir können die Streptokokken, die ja zu den Top-Drei gehören, also die oralen Streptokokken, S. viridans und auch E. faecalis adäquat adressieren, weil wir ja das Ampicillin drin haben, und es gibt zudem auch Daten, dass die Kombination Cefazolin / Ampicillin zumindest in vitro einen besseren Synergismus hat als Ampicillin plus Ceftriaxon [[8]]. Das Gegenteil, also, wenn Sie jetzt einen Patienten haben, der sagt: ‚Mir geht es seit vier Wochen nicht gut.‘ Vier Kilogramm Gewichtsabnahme, hat vielleicht vom Hausarzt schon zweimal Ciprofloxacin bei einem nicht vorhandenen Harnwegsinfekt bekommen, und sieben Tage später geht’s wieder los mit einem Schüttelfrost, und er kommt dann in die Notaufnahme: Das sind vor allem die oralen Streptokokken und E. faecalis. Dann können Sie behandeln, wie es auch die Holländer machen. Sie geben in den Fällen Ampicillin plus Ceftriaxon, also bei der subakuten Präsentation, weil sie sagen, es können nur E. faecalis oder orale Streptokokken sein. Also, man kann wirklich eine ganz clevere, gezielte Therapie schon einleiten, indem man nur auf den Patienten hört und schaut, wie er sich präsentiert. Aber bei uns, nochmal kurz gesagt, Ampicillin plus Cefazolin Mittel der empirischen Therapie. Gentamicin geben wir nicht aufgrund der genannten Toxizität und da es keine Daten gibt, dass es das Outcome irgendwie verbessert, eher Daten, dass die Patienten dann eine höhere Rate an Nephrotoxizität haben [[9]].

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Mathias Pletz: Also ich fasse nochmal zusammen. Wir haben jetzt gesprochen über die akute Präsentation, die Endocarditis acuta, meist Staph. aureus, Flucloxacillin, Cefazolin. Wir würden trotzdem das Ampicillin dazugeben, um eben die oralen Streptokokken und die Enterokokken auch noch zu erreichen. Die Endocarditis lenta, wenn das schon länger geht, dann sind es in der Regel Enterococcus faecalis oder eben die oralen Streptokokken, wobei bei den oralen Streptokokken natürlich auch der ein oder andere akute Verlauf mal dabei sein kann. Aber die Enterokokken machen in der Regel einen subakuten Verlauf. Jetzt haben wir über die Nativklappe gesprochen. Wie sieht es aus bei den Kunstklappen?

Kunstklappen

Stefan Hagel: Bei den Kunstklappen ist das Erregerspektrum unterschiedlich. Da haben wir vor allem natürlich die Koagulase-negativen Staphylokokken, die wir mit der Therapie Ampicillin plus Cefazolin nicht adressieren können, weil ja 60–70 % Oxacillin-resistent sind. Also, hier müssen wir die Erreger vor allem mit in unserer Spektrum aufnehmen, und die Leitlinie sagt, dass dann in diesen Fällen eine Therapie mit Vancomycin plus Gentamicin plus Rifampicin eine Möglichkeit darstellt. Oder man kann auch das Vancomycin gegen Daptomycin austauschen, dass man dann Daptomycin plus Gentamicin plus Rifampicin nimmt. Zum Rifampicin steht aber noch ein Text in der Leitlinie. Das soll man erst zugeben, wenn der Blutstrom keine Bakteriämie mehr hat, weil die Sorge besteht, wenn man es schon zu früh dazu gibt, dass man dann Rifampicin-resistente Erreger selektioniert. Also hier wird empfohlen, nach dem vierten, fünften Tag es erst dazuzugeben, sodass die Substanz Rifampicin in der empirischen Therapie eigentlich nicht mehr genannt werden sollte. Wenn man es erst am vierten, fünften Tag dazu gibt, werden wir ja dann den Erreger vielleicht schon wissen, und dann wäre es ja die gezielte Therapie.

Mathias Pletz: Ich habe mich auch immer gefragt, woher die Kombination Vancomycin / Gentamicin kommt, die nach unserer Erfahrung eigentlich kein Patient über sieben Tage toleriert, also zumindest kein älterer Patient. Aber wahrscheinlich hängt es damit zusammen, dass es zum Teil historische Daten sind, und man muss auch sehen, dass die Patienten mit Endokarditis im Laufe der letzten Jahrzehnte sozusagen einen anderen Phänotyp haben. Sie sind häufig älter und haben mehr Komorbiditäten. Wie ist dein Vorgehen? Wartest du bei einer Kunstklappen-Endokarditis, wenn der Erreger noch nicht bekannt ist, auf das Nierenversagen, bevor du von Vancomycin zum Beispiel auf Daptomycin wechselst oder startest du zum Teil primär mit Daptomycin?

Stefan Hagel: Also, die Kombination Vancomycin / Gentamicin haben wir das letzte Mal vor gefühlter Ewigkeit gegeben. Wie du schon gesagt hast, häufig sind es die älteren Patienten, vielleicht schon mit der Nierenvorschädigung, und das hat natürlich eine hohe Rate an Nephrotoxizität. Wenn dann noch eine OP geplant ist mit Herz–Lungen-Maschine, dann kann man eigentlich schon den Shaldon für die Dialyse vorbereiten. Das ist jetzt überspitzt gesagt. Aber ich denke auch, das sind einfach historische Erfahrungen. Man hat es halt schon immer so gemacht und keiner traut sich Vancomycin und Gentamicin quasi von der Liste zu streichen. Wenn wir jemanden haben mit einer Prothesenklappen-Endokarditis, dann würden wir für den grampositiven Bereich, also die Koagulase-negativen Staphylokokken, Staph. aureus, aber auch die Enterkokken, Daptomycin verabreichen. Hier wichtig: in der hohen Dosis, also 10–12 mg/kg KG, also nicht die in der Fachinformation empfohlene Dosis mit 6 mg/kg KG. Dann hätten wir schon mal den grampositiven Bereich adressiert. Wir hatten letztens einen jungen Patienten. Der hat eigentlich alles richtig gemacht, war paarundzwanzig Jahre alt und hatte schon eine Prothese, und quasi eine diagnostizierte Prothesen-Endokarditis. Es war aber drei Wochen nach einem Zahnarzttermin. Er hatte sich schön seine Taschen im Rahmen der großen Zahnreinigung reinigen lassen. Dem haben wir dann zum Beispiel noch Ceftriaxon dazugegeben. Er hatte dann eine Eikenella corrodens-Endokarditis. Also, wenn man hier den Verdacht hat auf etwas Gramnegatives, dann war jetzt für uns, für diesen Patienten, Daptomycin plus Ceftriaxon die empirische Therapie. Es gibt aber auch andere Kollegen, die nehmen da zum Beispiel Daptomycin plus Fosfomycin bei hochgradigem Verdacht auf fulminante Staph. aureus– oder KNS-Infektion. Also, es gibt unterschiedliche Empfehlungen, und je mehr man sich mit dem Thema auseinandersetzt, alle Kolleginnen und Kollegen, mit denen ich mich unterhalte, die weichen alle von der Leitlinie ab, weil man dann für den Patienten eigentlich etwas Gutes tun kann.

HACEK-Erreger

Mathias Pletz: So, nun von der empirischen Therapie hin zur gezielten Therapie, und du hattest beim letzten Patienten ja eine eher seltene Konstellation genannt. Eikenella corrodens, ein Bakterium, das typischerweise im Zahnfleisch bei Menschen sitzt und durch die Zahnreinigung offensichtlich in die Blutbahn übertragen wurde. Eikenella corrodens gehört zur Gruppe der sogenannten HACEK-Erreger, eher seltenere Erreger, die aber eine andere Therapie erfordern. Vielleicht kannst du zur HACEK-Endokarditis noch etwas sagen.

Stefan Hagel: Genau. Die HACEK-Endokarditis ist sehr selten. Wir bewegen uns hier im Bereich von unter 3 % in den großen Studien, und zu der Gruppe gehört H wie Haemophilus aphrophilus, A – Aggregatibacter actinomycetem-comitans, dann C – Cardiobacterium hominis, E – Eikenella corrodens, das haben wir schon gehört und K – Kingella kingae. Und wir haben ja schon häufiger gehört, dass sie sehr langsam wachsend sind, das zeigen die Studien aber nicht [[10]]. Also, wenn Sie hier die Erreger nachweisen, wachsen sie eigentlich in der Regel innerhalb der Standard-Bebrütungszeit von fünf Tagen, sind also gar nicht so schwer nachzuweisen, aber natürlich sehr selten. Wenn Sie den Erreger dann nachweisen, brauchen Sie hier eine angepasste, spezifische Therapie. Bei unserem Patienten waren das dann doch sechs Wochen i.v.-Therapie mit einem adäquaten Antibiotikum. Oralisierung haben wir uns nicht getraut. Ich denke, das Thema können wir nachher noch einmal ansprechen. Für die Erreger gibt es natürlich keine Daten, ob das gut machbar ist. Genau. Seltenes Ereignis, aber, wie gesagt: daran denken!

Gezielte Therapie für Staph. aureus, E. faecalis und orale Streptokokken

Mathias Pletz: Jetzt aber weg von dem infektiologischen Spezialwissen, das wir gerade vermittelt haben, hin zu den häufigen Erregern der gezielten Therapie. Was wäre die gezielte Leitlinien-empfohlene Therapie für Staph. aureus, heißt, dem häufigsten Erreger?

Stefan Hagel: Also bei Staph. aureus für die Nativklappe ist die Empfehlung Flucloxacillin oder Cefazolin über vier bis sechs Wochen. Wir würden ja, haben wir schon gesagt, das Cefazolin präferieren aufgrund der besseren Verträglichkeit. Früher war hier noch das Gentamicin genannt. Das ist aber in der letzten Leitlinie schon rausgeflogen und steht jetzt auch hier nicht drin. Also Cefazolin für die Nativklappe. Wenn Sie dann eine Prothesenklappen-Endokarditis haben, wird hier Flucloxacillin oder Cefazolin in Kombination mit Rifampicin genannt, und auch hier noch Gentamicin für die gesamte Dauer als Empfehlung oder beziehungsweise Gentamicin für die ersten zwei Wochen und das Betalaktam plus das Rifampicin für sechs Wochen. Aber wie gesagt, es gibt keine Daten, dass das Gentamicin einen Vorteil für die Patienten hat, eher einen Nachteil bezüglich der Nephrotoxizität.

Mathias Pletz: Ich könnte mich auch nicht an einen Patienten erinnern, der Gentamicin bei einer Kunstklappe länger als eine Woche toleriert hätte. Deswegen sind wir damit sehr restriktiv. Dann zu Enterococcus faecalis.

Stefan Hagel: Bei Enterococcus faecalis war in der letzten Leitlinie noch Ampicillin / Gentamicin Kombination der ersten Wahl. Jetzt ist Ampicillin / Ceftriaxon als weitere Therapieoption genannt auf einer Ebene. Und auch hier muss man sagen, Ampicillin bei guter Nierenfunktion: 4x 3 g und Ceftriaxon 2x 2 g sicherlich die empfohlene Therapie.

Mathias Pletz: Gibt es eigentlich hier Unterschiede zwischen Kunst- und Nativklappe, bei Enterococcus faecalis?

Stefan Hagel: Nee, hier gibt’s keine Unterschiede. Also die Therapiedauer wäre bei der Kunstklappe eben eher länger mit 6 Wochen, und bei Nativklappen wären es 4–6 Wochen, wobei das natürlich auch abhängig davon ist, wie der Verlauf war, ob auf operativem Material Enterococcus noch nachweisbar war, also das Wachstum. Dann würde man ab dem Zeitpunkt die Tage rechnen, aber ansonsten gibt es keinen Unterschied zwischen Nativklappen und Prothesenklappen.

Mathias Pletz: Und die dritte große Gruppe waren die oralen Streptokokken. Gezielte Therapie hier?

Stefan Hagel: Die oralen Streptokokken, wenn sie Penicillin-sensibel sind, dann Mittel der Wahl Penicillin i.v., 12–18 Mio. Alternativ wird hier auch Amoxicillin und Ceftriaxon genannt. Man könnte die Therapie verkürzen, indem man das Betalaktam mit einem Aminoglykosid, also Gentamicin kombiniert. Dann wäre die Gesamttherapiedauer nur zwei Wochen. Aber das haben wir persönlich noch nie gemacht. Also wir geben dann immer vier Wochen Penicillintherapie oder jetzt seit Neuestem mit der Option zur Oralisierung im Verlauf.

Operative Fokussanierung

Mathias Pletz: Bei der Therapie von Infektionskrankheiten ist ja Antibiotikatherapie immer nur eine Säule. Die zweite Säule der Therapie, nicht minder wichtig, ist die mechanische Fokussanierung, also spricht, die Operation. Gerade das ist, glaube ich, einer der wichtigsten Diskussionspunkte im Endokarditis-Board. Was wäre ein Zeitpunkt, an dem man über eine thoraxchirurgische Operation, eine Entfernung der infizierten Klappe nachdenken muss? Wo kann man konservativ bleiben, und wie geht man mit Devices um? Was sind deine Erfahrungen und Empfehlungen dazu?

Stefan Hagel: Es gibt eigentlich drei große Hauptgruppen – mal abgesehen von den infizierten Devices – warum man beim Patienten mit einer Klappen-Endokarditis eine Operation durchführt. Die erste Indikation ist die Herzinsuffizienz. Also die Klappe ist so kaputt, dass wir ein mechanisches Problem haben. Der Patient, Mitralklappen-Endokarditis, staut zum Beispiel zurück in die Lunge, Lungenödem etc. etc. Das wäre die erste Gruppe. Die zweite Gruppe wäre große Vegetation oder auch noch nicht stattgehabtes embolisches Ereignis. Es gibt immer diese 10 mm Größe, wo man sagt, alles, was größer als 10 mm ist, sollte man operieren, wobei natürlich auch immer individuell der Patient und sein OP-Risiko in Betracht gezogen werden muss. Also Prävention von einem embolischen Ereignis. Der dritte Grund, die dritte Gruppe, wo man eine herzchirurgische Sanierung durchführt, ist eine nicht beherrschte Infektion. Also das wären zum Beispiel Patienten mit persistierender Bakteriämie, hohe Inflammationsparameter, auch ein Abszess, wo man weiß, mit alleiniger Antibiotikatherapie können wir dem Patienten nicht helfen.

Mathias Pletz: Eine schwierige Diskussion ist ja immer: Was ist der richtige Zeitpunkt bei einem Patienten, der aufgrund seiner Endokarditis schon eine zerebrale Embolie hat, die vielleicht eingeblutet ist? Der Patient muss natürlich während der Operation an die Herz-Lungen-Maschine. Das erfordert wiederum eine Antikoagulation. Hier ist ja immer die Sorge, dass sich dadurch diese zerebrale Embolie mit Einblutungen vergrößert und das neurologische Outcome verschlechtert. Wie ist da die aktuelle Datenlage? Wie sollte man sich in einer solchen Situationen verhalten?

Stefan Hagel: Also, die Datenlage ist weiterhin schlecht, weil wir natürlich nur retrospektive Arbeiten haben [z.B. [11]], und man weiß natürlich nie, warum ein Patient nicht operiert wurde. Lagen andere Gründe vor? Ein nicht beherrschtes Tumorleiden etc. etc. oder wie auch immer, sodass es immer eine individuelle Entscheidung bei jedem Patienten neu zu treffen gibt. Wie groß ist das embolische Ereignis im Kopf? Gibt es schon eine hämorrhagische Transformation, wo dann das Einblutungsrisiko deutlich größer ist? Wie ist die Gesamtprognose? Deswegen ist es eben auch so wichtig, dass man das gesamte Endokarditis-Team, Neurologen, Kardiologen, Herzchirurgen mit im Boot hat und sie quasi gemeinsam die Entscheidung treffen. Schlussendlich ist der Herzchirurg natürlich derjenige oder diejenige, die auch die OP durchführt, und wenn die sagen: ‚Nee, wir machen es nicht.‘ … Das ist immer die Diskussion. Aber die Daten – wir haben auch selber Daten erhoben [[12]] – nach Einführung bei uns im Endokarditis-Team hat sich das Outcome der Patienten deutlich verbessert. Wir sind ja auch eines der großen Zentren für die Zuweisung in Thüringen. Über einen langen Zeitraum kann man hier einen deutlichen Überlebensvorteil für die Patienten zeigen. Und was sich auch zeigt: Je früher man teilweise die Patienten operiert, desto besser ist das Outcome. Interessanterweise steht in der neuen ESC-Leitlinie zum Beispiel auch drin, Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock sollen umgehend operiert werden. Also das, was wir oft als Angst haben, dem Patienten geht es so schlecht, den können wir jetzt nicht operieren, das steht in der ESC-Leitlinie explizit drin: Auch die Patienten, denen es wirklich schlecht geht, umgehend operieren für ein besseres Outcome. Wir kennen auch die Daten aus dem Sepsis-Bereich, die auch ganz klar zeigen, je früher eine Fokussanierung stattfindet, desto besser ist das Outcome [z.B. [13]].

Mathias Pletz: Also freut mich, dass du diese Studie genannt hattest. Wir haben tatsächlich unser Endokarditis-Team einmal ausgewertet und publiziert. Da kam tatsächlich auch das infektiologische Konsil als unabhängiger Prädiktor für besseres Überleben heraus. Also eine Arbeit, die auch manchmal hilft, wenn man in einem Fach arbeitet, das eigentlich keine Prozeduren hat, um den Mehrwert nachzuweisen. Wir werden es in den Shownotes verlinken [4].

Devices entfernen!

Mathias Pletz: Ein zweiter Punkt ist, bei der Kunstklappen-Endokarditis oder Device-associated Endocarditis die Entfernung der Fremdkörper. Da wird ja auch manchmal diskutiert. Wenn jetzt sozusagen nur die Drähte betroffen sind, muss ich da alles entfernen? Oder wenn ich vielleicht nur eine Tascheninfektion habe, keine Endokarditis nachgewiesen habe, können die Drähte drinbleiben und ich wechsele nur das Aggregat? Das ist auch etwas, das teilweise am Patientenbett schon sehr hitzig diskutiert wird, weil gerade die Entfernung von Drähten nicht risikofrei ist. Du hattest dazu selbst kürzlich etwas publiziert [[14]]. Wie ist da die Datenlage?

Stefan Hagel: Genau, das ist immer die große Frage: Muss man beim Patienten, der „nur“ eine Aggregat-Infektion hat, dies komplette Device extrahieren, also Aggregat plus Sonden? Da muss man ganz klar sagen: ja. Die Empfehlung ist ja, sowohl in der jetzigen ESC-Leitlinie als auch von anderen Fachgesellschaften. Es gibt auch eine extra Leitlinie von der ESC für Cardiac Device-assoziierte Infektionen [[15]]. Das Problem ist einfach, wir haben nach aktueller Datenlage – das sind natürlich nur retrospektive Studien [z.B.14]– haben wir ein Rezidivrisiko von 50–60, 70 %, wenn man das Device drin lässt. Also die Empfehlung ist ganz klar: Jede Device-assoziierte Infektion, egal ob Aggregat oder Aggregat plus Sonden, dass das Device extrahiert wird. Die Realität ist aber ganz klar anders. Es gibt aus dem letzten Jahr eine Arbeit aus den USA [[16]], und auch die Daten aus Deutschland oder auch die Erfahrungen zeigen, dass weniger als ein Drittel der Patienten mit solch einer Device-assoziierten Infektion auch wirklich eine Extraktion bekommen. Die Gründe sind unterschiedlich. Zum einen wird genannt, die Kollegen glauben an die heilende Kraft des Antibiotikums über 14 Tage und „wird dann schon gut gehen“, sozusagen. Häufig aber auch die Nicht-Verfügbarkeit von einem Extraktionszentrum. Es gibt auch hier eine gemeinsame Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie und der Deutschen Gesellschaft für Herz–Thorax-Chirurgie [[17]], ein Positionspapier, die auch nochmal darauf hingewiesen haben, dass es wichtig ist, diese Devices zu entfernen. Wenn es in einem Zentrum gemacht wird, in dem eine Expertise vorhanden ist, dann ist es auch ein sehr sicheres Verfahren. Also, sie haben ja zum einen die mechanische Option, dass man mit rotierenden Messern die Sonden aus der Gefäßwand herausschneidet, oder die andere Option, dass es mit diesen Laser-Devices gemacht wird. Dieses Device wird über die Sonde drübergefahren, und dann wird diese Sonde herausgefräst oder rausgebrannt. Aus dem letzten Jahr gibt es eine große deutsche Arbeit, das waren eine Registerarbeit, hochrangig publiziert. Sie haben über zweieinhalbtausend Patienten nachverfolgt, und bei denen wurden über 6.000 Sonden extrahiert und sie hatten quasi eine major complication rate von 2 % [[18]]. Major complication bedeutet Einriss der Vena cava oder Vorhof, und im Vergleich zu dem Problem 50–100 % Rezidiv ist das Risiko immer noch deutlich geringer als das Device drin zu lassen. Es wird sicherlich noch ein paar Jahre gehen, bis wir alle davon überzeugt haben, die Devices zu extrahieren. Aber das auf jeden Fall eine Empfehlung der Leitlinien, dass man das macht.

Mathias Pletz: Also generell, wenn ich das so zusammenfassen darf, was du gerade gesagt hast: Etwas mutiger sein mit den Operationen, sowohl die Resektion der infizierten Herzklappe, wenn schon Embolien da sind, weil das Outcome besser ist, auch wenn man das individuell diskutieren muss. Und auch großzügig sein bei der Entfernung von möglicherweise infizierten Devices.

Der Fall TAVI

Mathias Pletz: Jetzt gibt es aber tatsächlich manchmal die Konstellation, dass man die Klappe nicht entfernen kann, gerade die TAVIs, die jetzt immer häufiger bei älteren Patienten eingesetzt werden mit einer Herzklappenerkrankung, die aufgrund der Gesamtkonstellation nicht mehr operabel sind. Das ist ja auf der einen Seite eine sehr segensreiche Prozedur, weil das eine kurze Intervention ist, auf der anderen Seite, wenn sich eine solche Klappe infiziert, mit welchen Erregern muss man rechnen, und wie geht man damit um?

Stefan Hagel: TAVI ist ganz interessant. Die Patienten haben im Vergleich zu anderen Prothesen überproportional häufig eine Endokarditis mit Enterokokken, hier vor allem Enterococcus faecalis, und die Vermutung ist, nachdem die TAVI ja transfemoral implantiert wird, dass es möglicherweise hier schon im Rahmen der Implantation aus dem Leistenbereich eine Verschleppung gibt, und dass es dann im Nachgang meistens innerhalb von einem Jahr zu einer TAVI-Endokarditis kommt. Also hier vor allem E. faecalis einer der ganz relevanten Erreger. Deswegen wird in der Leitlinie jetzt neu empfohlen, dass man bei der TAVI-Implantation oder TPVI-Implantation ein Enterokokken-wirksames Antibiotikum zur periprozeduralen Prophylaxe verabreicht, also nicht nur Cefazolin, sondern zum Beispiel Cefazolin plus Ampicillin oder auch Ampicillin / Sulbactam, um diesem erhöhten Risiko gerecht zu werden.

Mathias Pletz: Wenn es eine Endokarditis gibt, eine TAVI-Endokarditis, wie würde man da vorgehen, wenn man sozusagen die infizierte TAVI eben nicht entfernen kann?

Stefan Hagel: Es ist teilweise sehr, sehr schwierig, eine TAVI-Endokarditis nachzuweisen. Hier haben Sie das Problem, dass sich die Vegetationen teilweise in dem Cage, also in den Klammern quasi verstecken und Sie häufig mit dem TEE gar keine Vegetation nachweisen können. Hier ist dann wirklich auch wieder das PET-CT eine sehr gute Option und die Möglichkeit eine Endokarditis nachzuweisen. Wenn der Patient nicht operabel ist und die TAVI nicht entfernt werden kann, dann bleibt nur die konservative Therapie übrig, und das bedeutet mindestens sechs Wochen Therapie. Teilweise machen wir es auch so, dass wir dann je nach Gesamtzustand des Patienten oder auch Erreger im Anschluss an die chronische Suppressionstherapie über einen noch längeren Zeitraum verabreichen, vor allem, wenn es nicht die erste Episode war, möglicherweise schon die zweite Bakteriämie-Episode. Das ist wirklich, vor allem, wenn man sich überlegt, dass es deutlich mehr TAVIs in Zukunft geben wird, eine Herausforderung für die Therapie.

Prophylaxe

Mathias Pletz: Du hattest schon ein wichtigen Bogen geschlagen, nämlich zur Prophylaxe. Da hatte sich ja auch einiges geändert. Es gab immer Prophylaxe vor Zahnarztbesuchen generell. Wir haben jetzt auch von der Paul-Ehrlich-Gesellschaft diese Herz-Pässe [[19]], die Sie, liebe Zuhörerinnen und Zuhörer, vielleicht kennen. Die gibt es seit einigen Jahrzehnten, immer angepasst an die aktuellen Empfehlungen. Damit kann man Patienten ausstatten, die künstliche Herzklappen haben. Die Prophylaxe-Empfehlungen sind da festgehalten, dass der Patient selber Bescheid weiß, wenn er irgendwie zu einer invasiven Untersuchung oder zum Zahnarzt muss, ob hier eine Prophylaxe indiziert ist. Aber da hat sich auch einiges in den letzten Jahren geändert. Vielleicht kannst du das nochmal kurz zusammenfassen.

Stefan Hagel: Eine Endokarditis-Prophylaxe wird empfohlen für Patienten mit einem hohen Risiko für eine Endokarditis. Was hier neu dazugekommen ist, sind zum Beispiel auch Patienten, die eine TAVI haben. Die werden jetzt genannt oder auch Patienten mit MitraClip nach den ersten sechs Monaten. Also hier muss man nochmal im Detail genau nachlesen, welche Patientengruppen hier eine Prophylaxe bekommen und in diese Hochrisikogruppe gehören. Zudem hat sich jetzt neu geändert, dass wir bisher immer Amoxicillin empfohlen haben und als Alternative bei Vorhandensein einer Allergie Clindamycin. Clindamycin wird jetzt gar nicht mehr empfohlen als Alternative. Zum einen aufgrund des bekannten erhöhten Risikos einer Clostridium difficile-Infektion bei der Gabe von Clindamycin. Aber wir haben auch gerade bei den Erregern im Mund, was ja relevant ist bei einem zahnärztlichen Eingriff, hohe Resistenzraten. Die neuen Empfehlungen sind: Weiterhin erste Wahl Amoxicillin. Hier wird dann aber auch, wenn Sie i.v. etwas verabreichen wollen, Cefazolin oder Ceftriaxon genannt. Und wenn eine Penicillin-Allergie vorliegt, soll man sich entweder für Azithromycin oder Clarithromycin oder auch Doxycyclin als Alternative entscheiden. Das sind die aktuellen Empfehlungen.

Mathias Pletz: Vielleicht noch einen Hinweis auf die Art der Prozedur. Gilt das nur für Zahnarzt oder für welche Untersuchungen gilt das noch?

Stefan Hagel: Es gibt natürlich auch Risikoeingriffe beim Zahnarzt, also alles, was mit einem erhöhten Risiko für eine Bakteriämie einhergeht, also Wurzelbehandlung, Zahnextraktion, aber auch die Zahntaschenreinigung. Das sind die Eingriffe, die beim Zahnarzt relevant sind. Und jetzt ganz neu in der Leitlinie, wird wieder das Thema adressiert, ob man den Hochrisikopatienten außerhalb von zahnärztlichen Eingriffen auch eine Endokarditis-Prophylaxe verabreichen sollte. Wir wissen ja, ungefähr bis Mitte der 2000er gab es in allen Leitlinien, europaweit, aber auch in den USA, die Empfehlungen bei Patienten, die ein hohes Risiko für eine Endokarditis haben, dass man denen auch zum Beispiel im Rahmen einer Koloskopie, Gastroskopie oder Bronchoskopie eine Endokarditis-Prophylaxe verabreicht. Mitte der 2000er wurden dann die Empfehlungen gestrichen, und man hat gesagt, es gibt keine Daten, die zeigen, dass diese Prozeduren wirklich mit einem erhöhten Risiko einhergehen, und im Sinne des rationalen Umgangs mit Antibiotika wurden die Empfehlungen gestrichen. In der jetzigen Leitlinie gibt es jetzt eine – ja, wie soll man es ausdrücken – sehr weich formulierte „Kann-Empfehlungen“, dass die Kollegen sagen: ‚Naja, es gibt weiterhin keine belastbaren Daten und Evidenz, dass es wirklich einen Zusammenhang gibt.‘ Aber betrachtet man sich die Patientengruppen mit einem erhöhten Risiko für eine Endokarditis, und es gibt auch eine Fall–Kontroll-Studie, die zeigt, dass es zum Beispiel nach einer Bronchoskopie, Gastroskopie, aber auch nach einer Bluttransfusion oder nach einer Beckenkamm-Punktion zu einer erhöhten Rate von Bakteriämien mit einer Endokarditis kommt und dass man auch bei diesen Prozeduren eine Endokarditis-Prophylaxe überlegen sollte. Also sehr schwach formuliert. Es war noch ein Thema, das sehr kontrovers auf dem diesjährigen ECCMID diskutiert wurde, und aus infektiologischer Sicht muss man sagen, gibt es wenige Kollegen, die dieser Empfehlung etwas abgewinnen können.

Mathias Pletz: Vielleicht noch einen Hinweis dazu. Innerhalb der Paul-Ehrlich-Gesellschaft haben wir – natürlich nur als Expertenmeinung, weil die Daten dazu sehr rar sind – auch als Risikofaktor, als patientenseitigen Risikofaktor, dass Aortic Graft mit aufgenommen, das sind ja Patienten, zum Beispiel mit Marfan-Syndrom, die eine Aortenruptur hatten, dann einen Aortic Graft bekommen haben. Da gibt es zum einen sehr wenige Patienten, deswegen gibt es auch nicht so gute Zahlen dazu. Aber zum anderen wissen wir, dass eine Aortic Graft Infection wirklich desaströs sein kann, für den Patienten mit einer extrem hohen Sterblichkeit verbunden, und daher hatten wir uns entschlossen, in der neuen Auflage der Herzpässe das als patientenseitigen Risikofaktor mit aufzunehmen.

Therapiedauer und Oralisierung

Mathias Pletz: Ja, wir haben fast alles erschöpfend behandelt. Ein letzter Punkt fehlt noch. Du hattest vorhin schon an verschiedenen Stellen darauf hingewiesen, nämlich die Therapiedauer und die Möglichkeit der Oralisierung. Wie ist da der aktuelle Stand? Gerade Oralisierung war ja eigentlich ein Dogma. Man hätte vor zehn Jahren nie gewagt daran zu glauben, dass man Patienten mit Endokarditis auch oral behandeln kann. Mittlerweile haben wir aber gute Daten, dass das tatsächlich möglich ist, und die neue Leitlinie hat es auch aufgenommen.

Stefan Hagel: Genau, es gab ja die große POET-Studie [[20]], in der sich die Dänen getraut haben, nach zehn Tagen – oder im Schnitt war es nach rund zwei Wochen – die Therapie von i.v. auf orale Therapie umzustellen, und die Ergebnisse dieser einen Studie sind maßgeblich in die neue ESC-Leitlinie eingeflossen. In der Studie konnte gezeigt werden, auch im 5-Jahres-Follow-up, dass die Patienten / Patientinnen, die zum damaligen Zeitpunkt in den oralen Therapiearm randomisiert wurden, dass die auch fünf Jahre danach ein besseres, signifikant besseres Überleben haben, mit weniger Reparationen und Komplikationen. Und die Idee ist, dass durch die prolongierte i.v.-Applikation natürlich Gefäßkatheter-assoziierte Infektionen, die Patienten kommen später in die Rehaklinik etc. etc., wir uns mehr Komplikationen quasi selbst machen, und die könnten wir umgehen, wenn wir eine orale Therapie bei den Patienten einleiten. Die Empfehlung der Leitlinie sieht so aus, dass wir eine kritische Phase von mindestens 10 Tagen haben. Wenn sich der Patient / die Patientin in dieser Phase stabilisiert hat, dann kann man sich eben nach dieser ersten kritischen Phase für die Konsolidierungsphase überlegen, ob man zum einen eine quasi Fortführung der Therapie im ambulanten Setting macht, also eine APAT, ambulante parenterale Antibiotikatherapie, ob man ein langwirksames Lipoglykopeptid verabreicht, wie zum Beispiel das Dalbavancin, oder die dritte genannte Option wäre eben die Oralisierung. Die Empfehlung ist, dass man es sich bei den grampositiven Erregern überlegen kann, wenn das CRP mindestens auf weniger als 25 % vom Maximum abgefallen ist, wenn der Patient / die Patientin mindestens zwei Tage fieberfrei ist, BMI < 40. Die gastrointestinale Resorption muss gewährleistet sein, also jemand mit einem Schlauchmagen, wäre natürlich kein guter Kandidat für eine Oralisierung. Es muss ein TEE aktuell vorliegen, in dem ein stabiler Befund ohne OP-Indikation gezeigt wird. Und was, glaube ich, ganz wichtig ist, dass die Patienten-Compliance gut sein muss. Wenn Sie eine Kombinationstherapie haben, es wird immer eine Kombinationstherapie empfohlen, zum Beispiel Cefalexin plus Rifampicin, bedeutet das eben fünf bis sechs Tabletten für den Patienten. Wenn Sie jemand haben mit einer schlechten Compliance, dann ist möglicherweise das Therapie-Ergebnis nicht so gut.

Mathias Pletz: Ja, vielen Dank. Wir sind schon etwas über der Zeit, aber, liebe Zuhörerinnen und Zuhörer, Sie merken, die Therapie kann im Detail sehr individuell werden, wenn man die aktuellen Daten berücksichtigt. Und wie immer zum Ende einer solchen Podcastfolge würde ich dich, lieber Stefan, bitten, mal aus deiner Sicht die drei wichtigsten „Dos“ und die drei wichtigsten „Don’ts“ nochmal für unsere Zuhörerinnen und Zuhörer zusammenzufassen.

Dos & Don’ts

Stefan Hagel: Also, ich glaube, die wichtigsten Punkte, die man beachten muss, zum einen an die Möglichkeit einer Endokarditis zu denken. Das ist eben bei den typischen Erregern Staph. aureus, Enterococcus faecalis, orale Streptokokken. Das sind, denke ich, die drei wichtigsten Erreger. Auf Patientenseite natürlich dann die Patienten, die ein Intracardiac Device haben oder Kunstklappen. Wenn wir jetzt hier in zwei Kulturen KNS nachweisen, also Koagulase-negative Staphylokokken, muss man eben daran denken – oder auch andere rezidivierende Bakteriämien – dass hier eine Endokarditis oder Device-Infektion vorliegen könnte. Der zweite Punkt ist adäquate Diagnostik. Das bedeutet, erst die Blutkulturen abnehmen und dann mit der Antibiotikatherapie beginnen. Wir reden hier nicht über eine Therapie einer Pneumonie über fünf Tage, wo man auch mal blind empirisch breit bleiben kann. Wir reden hier von einer Kombinationstherapie über sechs Wochen. Wenn Sie hier den Erreger nicht wissen, müssen Sie eben sechs Wochen empirisch therapieren. Und dann ganz wichtig, sich den Patienten auch anschauen. Der Patient und die Anamnese können schon einen guten Hinweis darauf liefern, um welchen Erreger es sich handelt, und man kann dann auch eine entsprechende Therapie einleiten. Was man nicht machen sollte: Cardiac Device-Infektionen unterschätzen und denken, das geht weg mit 14 Tagen Antibiotikatherapie. Die Daten zeigen eine sehr hohe Rezidivrate, 50 bis teilweise noch mehr Prozent. Was soll man sonst noch machen? Gentamicin sehr kritischer Umgang, Vancomycin plus Gentamicin, vor allem bei Patienten, die schon eine eingeschränkte Nierenfunktion haben. Die Datenlage, die besagt, das Outcome verbessert sich, gibt es nicht. Und die Daten, die es gibt, ist eben die erhöhte Rate der Nephrotoxizität.

Mathias Pletz: Ja, sehr gut, vielen Dank für die Zusammenfassung nochmal. Wir haben sehr viel diskutiert, zum einen die aktuelle Datenlage, aber wir haben natürlich auch aufgrund unseres Zentrums sehr viele Patienten gesehen, und du hast die Erfahrung da auch einfließen lassen, hast gezeigt, an welcher Stelle man durchaus im Sinne des Patienten einmal von der aktuellen Leitlinie abweichen kann. Ja, Ihnen liebe Zuhörerinnen und Zuhörer, auch ganz herzlichen Dank für das Interesse und für das Folgen unseres Podcasts. Die wichtigen Studien, die wir genannt hatten, die finden Sie wie immer in den Shownotes. Sie bekommen auch CME-Punkte, und wenn Sie uns noch nicht abonniert haben, dann würde ich mich freuen, wenn Sie es tun. Wir freuen uns natürlich auch über Feedback, und damit wünsche ich Ihnen noch einen schönen Tag und viel Erfolg beim Versorgen Ihrer Patienten.

Sprecher: Das war der infektiologische Klinik‐Podcast des consilium infectiorum. Vielen Dank, dass Sie reingehört haben. Wir hoffen, es hat Ihnen gefallen und freuen uns über Ihre Bewertung oder Feedback an klinik@infectopharm.com. Die E‐Mail‐Adresse finden Sie auch in den Shownotes. Empfehlen Sie den Podcast gerne Ihren Kollegen, denn Wissen wirkt, wenn man es teilt. Vielen Dank fürs Zuhören und bis zur nächsten Folge!

Ihr Team von InfectoPharm.

Referenzen

[[1]] ESC Scientific Document Group; Delgado V, Marsan NA, de Waha S et al. (2023) Guidelines for the management of endocarditis: Developed by the task force on the management of endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC) Endorsed by the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS) and the European Association of Nuclear Medicine (EANM). European Heart Journal 44(39) 3948–4042. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehad193.

[[2]] Banz M, Memisevic N et al. & Hagel S (2023) Rezidivierende Serratia-marcescens-Bakteriämie: Wer suchet, der findet. Die Innere Medizin 64(7) 697–700.

[[3]] Delgado, V et al. 2023 ESC Guidelines for the management of endocarditis: Developed by the task force on the management of endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC) Endorsed by the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS) and the European Association of Nuclear Medicine (EANM). Eur. Heart J.44(39) 3948–4042.

[[4]] Yetmar, ZA et al. 2023 Post-treatment outcomes of ceftriaxone versus antistaphylococcal penicillins or cefazolin for definitive therapy of methicillin-susceptible Staphylococcus aureus bacteremia. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 42 423–430.

[[5]] van der Vaart TW, Buiting A, Deckers JW et al. (2019) SWAB guidelines for the antimicrobial treatment of infective endocarditis. https://noiddoctor.wordpress.com/wp-content/uploads/2024/01/swab-guidelines-for-the-antimicrobial-treatment-of-infective-endocarditis-juni-2019-eng-typos-corrected-january-2021.pdf.

[[6]] Destrem, AL et al. 2024 Effectiveness and safety of cefazolin versus cloxacillin in endocarditis due to methicillin-susceptible Staphylococcus spp.: a multicenter propensity weighted cohort study. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 43 1569–1577.

[[7]] Lecomte, R et al. 2024 Comparative effectiveness of empirical antibiotic treatments in methicillin-susceptible Staphylococcus aureus infective endocarditis: A post hoc analysis of a prospective French cohort study. Int J Infect Dis. 142 106989.

[[8]] Peiffer-Smadja, N et al. 2019 In vitro bactericidal activity of amoxicillin combined with different cephalosporins against endocarditis-associated Enterococcus faecalis clinical isolates. J. Antimicrob. Chemother. 74(12) 3511–3514.

[[9]] Lebeaux, D et al. 2020 Aminoglycosides for infective endocarditis: time to say goodbye? Clin. Microbiol. Infect. 6(7) 723-728.

[[10]] McDonald, EG et al. 2023 Guidelines for Diagnosis and Management of Infective Endocarditis in Adults JAMA Netw Open. 26(6) e2326366.

[[11]] Østergaard, L et al. 2018 Long-term causes of death in patients with infective endocarditis who undergo medical therapy only or surgical treatment: a nationwide population-based study. Eur J Cardiothorac Surg. 54(5) 860–866.

[[12]] Diab M, Franz M, Hagel S et al. (2021) Impact of an in-hospital endocarditis team and a state-wide endocarditis network on perioperative outcomes. Journal of Clinical Medicine 10(20) 4734.

[[13]] Rüddel, H et al. 2022 Adverse effects of delayed antimicrobial treatment and surgical source control in adults with sepsis: results of a planned secondary analysis of a cluster-randomized controlled trial. Crit. Care 26 51.

[[14]] Caldonazo T, Fischer J et al. & Hagel S (2024) Outcomes of complete removal versus conservative therapy in cardiac implantable electronic device infections – A systematic review and Meta-analysis. International Journal of Cardiology 411, 132264.

[[15]] Bakhtadze N, Mascioli G, Michelotti F et al. (2012) Cardiovascular implantable electronic device infection: diagnosis and treatment. An article from the e-journal of the ESC Council for Cardiology Practice 11(8). https://www.escardio.org/Journals/E-Journal-of-Cardiology-Practice/Volume-11/Cardiovascular-implantable-electronic-device-infection-diagnosis-and-treatment.

[[16]] Pokorneyet, SD et al. (2023) Lead Extraction and Mortality Among Patients With Cardiac Implanted Electronic Device Infection. JAMA Cardiol. 8(12) 1165-1173.

[[17]] Tilz, R et al. (2022) Empfehlungen zur Sondenextraktion – Gemeinsame Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK) und der Deutschen Gesellschaft für Thorax‑, Herz- und Gefäßchirurgie (DGTHG). Zeitschrift für Herz-,Thorax- und Gefäßchirurgie Ausgabe 3/2022.

[[18]] Pecha, S et al. (2022) The GermAn Laser Lead Extraction RegistrY: GALLERY. EP Europace 25(5) 1627–1635.

[[19]] Herzpässe zu bestellen bei der Paul-Ehrlich-Gesellschaft. Info unter: https://www.p-e-g.org/herzpaesse.html.

[[20]] Pries-Heje MM, Hjulmand JG, Lenz IT et al. (2023) Clinical implementation of partial oral treatment in infective endocarditis: the Danish POETry study. European Heart Journal 44(48) 5095–5106.

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