Klinik Podcast | #11 Besserwisser mit Antibiotika – Etablierung von ABS-Strukturen

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consilium infectiorum – DER INFEKTIOLOGISCHE KLINIK-PODCAST – Folge #12 – 07.03.2025

consilium infectiorum – der infektiologische Klinik-Podcast

mit Prof. Mathias Pletz

Sprecher: consilium infectiorum – der infektiologische Klinik-Podcast – mit Prof. Matthias Pletz.

Besserwisser mit Antibiotika – Etablierung von ABS-Strukturen

Zu Gast heute:

PROF. DR. JAN KIELSTEIN.

Prof. Mathias Pletz …

… ist Direktor des Instituts für Infektionsmedizin und Krankenhaushygiene des Universitätsklinikums Jena, aktueller Präsident der Paul-Ehrlich-Gesellschaft und einer der führenden Infektiologen Deutschlands.

Mathias Pletz: Ja, herzlich willkommen, liebe Zuhörerinnen und Zuhörer. Mein Name ist Mathias Pletz. Ich begrüße Sie zu einer weiteren Folge von consilium infectiorum, dem infektiologischen Klinik-Podcast. Unser heutiger Gast ist Professor Jan Kielstein. Er ist Internist und Nephrologe, und er ist Direktor der Klinik für Innere Medizin V, der Klinik für Nephrologie, Rheumatologie und Blutreinigungsverfahren in Braunschweig. Und er ist auch ein erfahrener Intensivmediziner. Wir haben viele Jahre zusammen in Hannover auf der internistischen Intensivstation gemeinsam gearbeitet, und ich freue mich ganz besonders, dass wir uns heute in diesem Podcast einmal wieder treffen. Herzlich willkommen, Jan.

Jan Kielstein: Ja, vielen Dank für die Einladung. Freut mich, hier sein zu können.

Mathias Pletz: Heute geht es um ein komplexes Thema, das viele Infektiologen, die in den Kliniken arbeiten, umtreibt, wenn man bei der Antibiotic Stewardship-Visite auf Intensivstationen ist. Hier gibt es viele Dinge, die anders sind als auf Normalstation. Es gibt ECMO, es gibt Dialyse, es gibt eine veränderte Pharmakokinetik bei Sepsis. Es gibt die Diskussionen um prolongierte Gabe. Welches Antibiotikum? Wie lang? Es gibt Diskussionen und Studien zum therapeutischen Drugmonitoring. Und über all das wollen wir heute gemeinsam sprechen und diskutieren. Und ja, lieber Jan, jetzt würde ich dich gleich mal zum Eingang fragen: Wie macht ihr es in Braunschweig? Macht ihr ein therapeutisches Drugmonitoring auf der Intensivstation?

Therapeutisches Drugmonitoring ist alternativlos

Jan Kielstein: Nein, wir machen es hier nicht ideal und sind leider damit auch kein Vorzeigeklinikum, zumindest nicht, was diese Sache anbelangt. Und das ist sehr schade, weil die Apotheke hier im Klinikum Braunschweig vor vielen, vielen Jahren ein sehr ausgefeiltes, sehr breit aufgestelltes therapeutisches Drugmonitoring hatte, aber dann irgendwann die Entscheidung anstand, bauen wir es aus, optimieren wir es oder investieren wir in eine GMP-Facility? Und die nicht universitären Häuser sind ja häufig gezwungen, diese harten Entscheidungen zu treffen. Damals ist dann die Entscheidung pro GMP-Facility getroffen worden, was unser leitender Apotheker immer noch bedauert, weil natürlich das Drugmonitoring doch schon etwas sehr, sehr Wichtiges ist. Aber ich schöpfe Hoffnung, auch durch Dinge wie diesen Podcast, dass wir noch mal erfolgreich einen Anlauf nehmen können, das TDM zu etablieren. Denn, und dazu kommen wir sicherlich heute im Laufe der einzelnen Themenblöcke, ist das für mich absolut alternativlos.

Mathias Pletz: Das ist ja schon mal ein klares Eingangsstatement. Vielleicht könntest du unseren Zuhörerinnen und Zuhörern einmal erklären, was auf der Intensivstation, was beim Intensivpatienten anders ist, warum die Standarddosen hier häufig entweder zu viel oder vielleicht auch zu wenig sind.

Permanente Veränderungen – mit „vernünftiger Normaldosis“ hinein

Jan Kielstein: Das Tückische in der Phase, gerade wenn wir die Sepsis jetzt als Beispiel nehmen, ist ja die permanente Veränderung. Wir bekommen Menschen auf die Intensivstation, häufig mit einer hyperdynamen Kreislaufsituation, mit einer erhöhten Clearance. Gerade am Anfang einer Sepsis sehen wir das. Erhöhter Cardiac Output heißt erhöhte Clearance, so dass es sein kann, dass die Standarddosis eines Antiinfektivums in diesem Moment viel zu gering ist. Und das Ganze wird dann noch verstärkt in dem Moment, wo wir das Kapillarleck haben, wo wir fluid resuscitation machen, wo plötzlich wirklich drei, vier, fünf Liter Kristalloide infundiert werden. Damit haben wir natürlich einen dramatischen Effekt auf das Verteilungsvolumen. Dann schlägt es irgendwann um, dann ist die Organfunktion für einen kurzen Zeitpunkt, gemessen an der Clearance von Leber und Niere relativ normal und dann setzt das Organversagen ein. Also überprüfen wir immer mit dem SOFA-Score, sequential organ failure assessment – und da geht die Niere und da geht die Leber mit ein – so dass wir dann wieder eine Phase haben einer reduzierten Clearance. Und häufig ist, glaube ich, ein großes Thema, dass diese Phase der reduzierten Clearance für viele von Anfang an überwiegt und man sich schon Gedanken macht und sagt: ‚Ach, sollen wir überhaupt die Antiinfektiva… wie sollen wir die dosieren?‘ Ganz unübersichtlich wird es dann noch, wenn ein extrakorporales Verfahren dazukommt. Und ich sage mit Absicht „extrakorporales Verfahren“, weil tolle Intensivmedizin sich heutzutage mit Nierenersatztherapie allein ja kaum noch abgibt. Da gibt es Adsorber für Zytokine, da gibt es Adsorber für Pathogene, da gibt es die Kombination mit der ECMO. Da gibt es viele neue tolle Spielzeuge, die alle als Plug & Play-Devices angepriesen werden, die aber in der Tat doch einen erheblichen Effekt auf die Entfernung von Pharmaka haben. Und all das, was ich genannt habe von hyperdynamer Kreislauflage, von erhöhter Clearance über Kapillarleck, hohes Verteilungsvolumen, über eine kurze Phase, wo die Dinge einigermaßen normal sind, dann Kippen in Organdysfunktion und dann Ersatz der Organdysfunktion und Kompensation, teilweise Überkompensation. Das kann ja innerhalb von zwölf, vierundzwanzig Stunden stattfinden. Und da fragt man sich: ‚Oh Gott, oh Gott, oh Gott, wie kann ich das Ganze adressieren?‘ Mein Rat schon mal an der Stelle: Einfach erstmal mit gesundem Menschenverstand die Erstdosis machen, denn wir sind uns alle einig, bei der Sepsis zum Beispiel haben wir überhaupt keine Zeit zu verlieren, und wir haben eine extrem hohe Mortalität, die mit jeder Stunde steigt und deswegen: Bei der Erstgabe von Antiinfektiva nicht kleckern, sondern klotzen, und wirklich mit einer Normaldosis reingehen und „Normaldosis“ – da mache ich schon wieder eine Klammer drum – hängt natürlich davon ab, wie die Konstitution der PatientInnen ist, die da vor uns liegen. Also, das hier ist ein Podcast, das heißt, die Zuhörenden können uns jetzt beide nicht sehen, aber wenn wir beide die gleiche Menge eines Antiinfektivums bekommen würden, würde das entweder bedeuten, ich bekäme zu wenig, weil mein BMI different von deinem ist. Und auch das ist zwingend zu beachten. Und erstaunlicherweise können das Onkologen sehr gut und es können Pädiater sehr gut. Aber in der Intensivmedizin, da haben wir doch noch so ein bisschen Aufholbedarf, was die Körperdimensionen anbelangt, die uns bei bestimmten Antiinfektiva doch interessieren sollten, wenn es um die Dosierung geht.

Ggf. Körpergewicht berücksichtigen, aber die ersten 48 Stunden nicht anpassen an die Nierenfunktion

Mathias Pletz: Du hast eine ganz wichtige Frage angerissen, die oft gestellt wird. Also die ersten 24 Stunden, unabhängig davon, was die Nierenfunktion sagt, die volle Dosis? Oder würdest du sagen die ersten 48 Stunden? Gibt es Daten dazu? Wie macht ihr es?

Jan Kielstein: Ja, also der Ratschlag ist schon – und das zeigen auch die wenigen Studien, die es dazu gibt – wirklich für die ersten 48 Stunden die normale Dosis zu geben und dann auch durchaus Körperdimensionen, also Körpergewicht mit einfließen zu lassen in die Entscheidung. Das ist natürlich insbesondere wichtig für hydrophile Antiinfektiva wie Betalaktame etc., also so, dass es durchaus sein kann, dass man bei der Erstgabe bei Menschen, die auf einem bariatrischen Bett liegen, also irgendetwas haben zwischen 150 und 250 kg, dass man da auch bei der Erstgabe über die Norm hinausgeht. Denn was ist die Norm? Das ist das, was in den Studien häufig so der Standard-80-kg-Patient oder 80-Kilogramm-Patientin ist. Aber wie viele Menschen entsprechen denn der Norm? Das sind immer weniger und deswegen ist das auch mit in die Entscheidung einzubeziehen. Gleiches gilt natürlich für Menschen, die kachektisch sind, die z. B. aufgrund einer Tumorerkrankung erheblich an Substanz abgebaut haben. Da kann die sogenannte Standarddosierung natürlich wieder viel zu viel sein. Also immer noch mal „zum Äußersten schreiten“, in die Nähe des PatientInnenbettes gehen, dort reinschauen und sich bei der klinischen Untersuchung auch die Frage stellen: Ist hier jetzt die Standarddosis die richtige oder sollte ich nach oben oder unten abweichen? Eine Adjustierung an die Nierenfunktion empfehle ich in den ersten 48 Stunden nicht.

Mathias Pletz: Auch ein klares Statement. Wenn wir extreme Phänotypen haben, du hast den kachektischen Patienten genannt oder eben den adipösen Patienten, würdest du dann die gewichtsbezogenen Dosisempfehlungen aus der Pädiatrie extrapolieren für den Erwachsenen? Oder wie würdest du da vorgehen, wenn jetzt ein Patient mit 180 kg im Bett liegt? Nimmst du dann sozusagen das tatsächlich Gemessene? Es wird ja auch noch diskutiert, soll man das idealisierte Körpergewicht oder das tatsächlich gemessene nehmen. Was würdest du jetzt für die Dosisfindung, für die initiale, für die ersten 48 Stunden heranziehen?

Jan Kielstein: Also es gibt ja durchaus einige Substanzen, die in den letzten zehn Jahren auf den Markt gekommen sind, wo wir eine Dosierungsempfehlung pro kg Körpergewicht haben. Das gilt übrigens auch für eine alte Substanz wie das Vancomycin. Dann lohnt sich immer der Blick in die basalen Informationen. Habe ich ein lipophiles Antibiotikum, so wie die Chinolone die Makrolide, Tigecyclin? Da heißt natürlich Übergewicht, also Adipositas, ich habe ein hohes Verteilungsvolumen, ich habe eine hohe Gewebspenetration, so dass ich dieses Gesamtgewicht bei der Dosierung mit zugrunde legen muss. Also ich komme eben dann mit, was weiß ich, 400 mg Moxifloxacin bei 150 kg nicht so sehr weit. Wenn ich hydrophile Antibiotika habe, wie Betalaktame, mit einem niedrigen Verteilungsvolumen, die vielleicht auch primär renal eliminiert werden, dann hat eben diese Fettmasse wenig – ich will nicht sagen gar nicht, aber weniger – Einfluss auf die Dosierung. Dann bin ich wahrscheinlich besser beraten, wenn ich das ideale oder das adjustierte Körpergewicht zugrunde lege. Was sehr erschreckend ist, und das haben wir auch während der COVID-Zeit gesehen: Es gibt Register, wo wir mehr CT-Untersuchungen als BMIs oder Körpergewicht haben. Also sozusagen vom diagnostischen Work-up ist es leichter, auf einer Intensivstation ein Computertomogramm zu bekommen als ein einigermaßen reliables Gewicht oder eine Körpergröße. Also, das Bandmaß auf der Intensivstation – da kann sich jetzt mal jeder kritisch hinterfragen, ob er weiß, wo das liegt, um die Körpergröße einmal auszumessen. Nicht jede Intensivstation hat den Luxus von Betten mit einer eingebauten Waage, die natürlich auch Pitfalls haben. Aber es lohnt sich, diese basalen Dinge, genauso wie Blutdruck und Sauerstoffsättigung, und ja, in der Sepsis das Laktat – da muss ich zumindest eine Idee haben, wo ich ungefähr stehe. Da sind alle ermutigt, durchaus mal zu schätzen, denn so schlecht ist das gar nicht. Es ist jedenfalls besser, als sich gar keine Gedanken zu machen.

Mathias Pletz: Absolut. Das waren ja schon sehr praxisrelevante Hinweise: In den ersten 48 Stunden keine Anpassung an die Nierenfunktion und vor allen Dingen bei den lipophilen Antibiotika das Körpergewicht, und zwar das tatsächlich gemessene oder geschätzte zu berücksichtigen, weil sie ja das gesamte Volumen ausfüllen müssen. Jetzt vielleicht noch mal für unsere Zuhörerinnen und Zuhörer: Welche Antibiotika sind lipophil, welche sind hydrophil? Dann vielleicht auch noch mal: Bei welchen hast du ein besonderes Augenmerk darauf, die Dosis zu adjustieren und bei welchen sagst du, da kann man eigentlich mit der Dosis-Empfehlung für den Standardpatienten leben und es auch beim Intensivpatienten umsetzen?

Hydrophil und lipophil? Wichtig für die Anpassung

Jan Kielstein: Also lipophil, wie gesagt: die Fluorchinolone, Makrolide, Tigecyclin. Hydrophil: die Betalaktame, und da habe ich natürlich viele Substanzen drin, wenn ich Penicilline, Cephalosporine nehme, die eine sehr hohe therapeutische Breite haben, auch die Carbapeneme, so dass ich da nicht so sehr in die Bredouille komme, wenn ich primär überdosiere. Ich finde, gerade bei den Penicillinen, Ampicillin/Sulbactam zum Beispiel, spricht überhaupt nichts dagegen, dann doch noch mal höher zu dosieren. Da haben wir ja wunderbare, kleinere Studien, die zeigen, dass eben nicht 3x 3 g, sondern 3x 6 g auch bei bestimmten Resistenzmustern gut funktionieren und die therapeutische Breite ist eben gigantisch groß. Dann gibt es für mich „Sorglos-Medikamente“, also, wenn ich über die Niere nachdenke, zum Beispiel Azithromycin, Clindamycin, Doxycyclin, Linezolid einigermaßen, Moxifloxacin, also in Bezug auf renale Clearance – ich weiß, dass die Substanz andere Themen hat – und Tigecyclin. Es lohnt sich, das auch zu machen, da habe ich im Prinzip so eine Liste, die ich mir irgendwo hinhängen kann auf der Intensivstation. Und dann weiß ich, es ist eigentlich vollkommen egal, wie die Nierenfunktion ist, die werden immer gleich dosiert. Man könnte sogar noch weitergehen – also, das ist jetzt wirklich eine akademische Diskussion, aber – Moxifloxacin wird ja auch teilweise rückresorbiert in der Niere. Das heißt, wir haben da die Möglichkeit, dass eine Dialyse mehr Moxifloxacin entfernt als eine normale Niere, als eine kerngesunde Niere. So etwas kann man sich natürlich nicht für alle Substanzen merken. Aber was man sich merken kann, und das sagen wir jetzt bewusst, wir beide hier, mehrmals hintereinander: in den ersten 48 Stunden wirklich volle Dosis geben und bitte Körpergewicht dabei mit beachten. Wo wird es kritisch? Kritisch wird es natürlich dann bei Medikamenten mit einer schmalen therapeutischen Breite, wo ich schnell in die Toxizität gehe oder auch schnell in eine dramatische Unterdosierung rutschen kann. Deswegen finde ich Penicilline zum Beispiel toll. Da habe ich eine große therapeutische Breite. Aber wenn wir Substanzen nehmen wie Aminoglykoside oder Vancomycin, da haben wir natürlich auch in kleineren Häusern aus gutem Grund ein Drugmonitoring, weil dort die therapeutische Breite sehr, sehr eingeschränkt ist. Dort müssen wir wirklich aufpassen, was wir tun. Die Aminoglykoside sind sowieso die einzige „Stressmedikation“, wo ich mehr denken muss als bei den anderen Medikamenten bei einer extrakorporalen Therapie. Warum ist das so? Es lohnt sich, noch mal zurückzugehen in die Pharmakologie. Da gab es ja zeitabhängig wirkende Antiinfektiva und spiegel- oder konzentrationsabhängig wirkende Antiinfektiva. Die Konzentrationsabhängigen sind zum Beispiel die Aminoglykoside. Wenn ich es perfekt mache – und das kriegen wir hier leider auch nicht kontinuierlich hin, häufig, aber nicht immer – macht man es natürlich so, dass man das Aminoglykosid unmittelbar vor dem Start der Nierenersatztherapie gibt. Dann habe ich einen enorm hohen Spitzenspiegel, den ich sofort mit der Nierenersatztherapie wieder reduzieren kann, denn Aminoglykoside haben alles, was eine dialysable Substanz auszeichnet: kleines Molekulargewicht, kaum Proteinbindung, relativ geringes Verteilungsvolumen. Also, die gehen raus wie Butter. Und wenn ich das für mich zum Vorteil nutze, dann kann ich natürlich sehr, sehr gut auf dieser Klaviatur spielen und sagen: ‚Aha, ich weiß, bei Aminoglykosiden, da ist der Spitzenspiegel wichtig.‘ Und wenn ich zum Beispiel eine intermittierende Dialyse mache, sollte ich unmittelbar vor der Dialyse, also wenn der Patient / die Patientin schon im Dialysebereich ist oder die Dialyse-Pflegefachkraft gerade auf der Intensivstation vorbeikommt, würde ich sagen: ‚Wunderbar, wie lange brauchst du noch? Zehn Minuten, bis du startklar bist? Also gebe ich jetzt das Aminoglykosid.‘ Dann wird durch die Nierenersatztherapie sichergestellt, dass der Talspiegel, der für die Toxizität verantwortlich ist, sehr, sehr gering ist. Aber das macht es logistisch komplex.

Mathias Pletz: Das glaube ich. Wobei Aminoglykoside ja zunehmend, gefühlt, den Stellenwert verlieren, weil sie eben durch die Nephrotoxizität so in Verruf gekommen sind, dass die meisten sozusagen auf harmlosere Antibiotika bezüglich der Niere ausweichen. Dabei wollte ich dich auch gerade fragen: die hohe therapeutische Breite der Betalaktame, definitiv. Es gibt aber da ja einige Ausnahmen, zum Beispiel, was immer wieder beschrieben wird, das Tazobactam oder auch das Flucloxacillin oder auch die Kombination mit Tazobactam und Vancomycin.

Jan Kielstein: Ja, sehe ich ganz genauso. Zum einen möchte ich noch einmal eine Lanze für die Aminoglykoside brechen. Die Aminoglykoside wirken natürlich vor allen Dingen deswegen nephrotoxisch, weil wir Leitlinien haben, die zumindest vom pharmakokinetischen Standpunkt her, nicht ideal überdacht sind. Also zweimal am Tag ein Aminoglykosid zu geben, zum Beispiel im Setting der Dialyse, ergibt wenig, wenig Sinn. Und es gibt wunderbare Berechnungen von Jason Roberts [[1]], dass man mit dieser Dosierung, die ich gerade skizziert habe, also vor der Nierenersatztherapie eine hohe Dosis fünf, acht, zehn mg/kg Körpergewicht Aminoglykosid geben, schnell mit der Dialyse startet und dann erst vor der nächsten Dialyse, also nach 48 Stunden erneut diesen Vorgang startet. Damit hat man in der Theorie gute Ergebnisse. Wir machen das auch manchmal praktisch und geben zum Beispiel bei der Endokarditis beim chronischen Dialysepatienten nicht 2x täglich ein Aminoglykosid. Ganz bewusst, weil wir die Kenntnisse in Bezug auf wirksamen Spitzenspiegel und toxischen Talspiegel auch nutzen wollen und einbringen wollen. Tazobactam – ja, ist das neue Aminoglykosid für mich, muss ich ganz ehrlich sagen.

Nephrotoxizität von Tazobactam nicht unterschätzen

Mathias Pletz: Ah, tatsächlich?

Jan Kielstein: Ja, und zwar deswegen, weil es im Bewusstsein häufig noch gar keine Rolle spielt. Also, nur in sehr gut informierten Kreisen – also denen, die uns jetzt gerade hier zuhören – ist es schon längere Zeit klar, dass Tazobactam nicht nur in der Kombination mit Vancomycin eine nephrotoxische Komponente hat, auch ohne Kombination mit Vancomycin. Ich bin mir sicher, dass wir spätestens in fünf Jahren da doch – vielleicht kein Black Box Warning, aber – mehr Warnhinweise haben werden. Also für mich ist das eine sehr problematische Substanz, die leider auch inflationär, weil in den Leitlinien doch relativ weit oben angesiedelt, angewendet wird.

Mathias Pletz: Vielen Dank für diesen interessanten Kommentar. Jetzt habe ich ja einen Experten da, den ich fragen kann. Für mich war es auch neu, als ich damals die ersten Paper gelesen habe. Betalaktame, hatte ich mir gemerkt, haben eine hohe therapeutische Breite, machen kein Problem mit der Niere. Dann war ein weiteres, wo wir es gelernt haben, das Flucloxacillin bei Staph. aureus-Bakteriämie. Das haben wir selber in einer Metaanalyse untersucht und haben gesehen, dass das Cefazolin wirklich die Sterblichkeit reduziert. Nicht weil es unbedingt besser wirkt, sondern weil es weniger nephrotoxisch ist.

Jan Kielstein: Ja.

Mechanismen der Nierenschädigung verstehen

Mathias Pletz: Was ist eigentlich in der Molekülstruktur sozusagen das Problem für die Niere? Ist das Problem des Tazobactams dann auch übertragbar auf Clavulansäure oder auf Sulbactam? Oder auf die neuen Carbapenemase-Inhibitoren? Gibt es da Daten?

Jan Kielstein: Ja, also für die letzten beiden genannten Gruppen geben die Daten es aus meiner Sicht nicht her. Ich finde, Ampicillin/Sulbactam ist weiterhin aus gutem Grund das am meisten verwendete Antibiotikum weltweit nach meinem letzten Kenntnisstand. Ich empfinde es als Nephrologe auch sehr, sehr sicher. Auch die neuen Präparate aus dieser Gruppe scheinen da kein Sicherheitssignal mitzusenden. Wir müssen uns generell natürlich immer die Frage stellen, welche Daten haben wir eigentlich, wie gut wird geguckt und wie erklären wir die Pathophysiologie? Man muss sich das mal vorstellen, wir verwenden Vancomycin schon über ein halbes Jahrhundert. So. Und was wir erst jetzt, vor wenigen Jahren, gelernt haben, ist, warum es eine Vancomycin-Toxizität in der Niere gibt. Also Vancomycin macht letztendlich „casts“, das heißt so kleine Ausguss-Zylinder in der Niere. Man hat das in einer wunderbaren Studie mit Fluoreszenz nachweisen können, also innerhalb von 60 Minuten nach Start der Infusion hat man diese Cast-Bildung in der Niere. Casts kennen einige vielleicht vom Plasmozytom, wo letztendlich die Tubuli der Niere auch verstopft werden. Offensichtlich ist dieses große Molekül, Molekulargewicht – oh Gott, jetzt muss ich mich outen – 1.500 Dalton oder so etwas, so in dem Dreh. Ich liege wahrscheinlich genial daneben im Moment, aber es ist halt eine große Substanz, das Vancomycin, und den Mechanismus der Nierenschädigung hat man eben erst durch eine Mischung von Nierenbiopsien auf der einen Seite und einem draufgesattelten Tierexperiment gut erklären können. Und genau so etwas fehlt uns. Wir haben jetzt in den USA die ersten Studien, wo ganz bewusst Menschen mit akuter Nierenschädigung punktiert werden. Nicht weil man glaubt, eine klinische Relevanz herauszuziehen, sondern aus reinem Forschungsinteresse. Ich glaube, dass wir über diese Analysen – da sind mehrere Dutzend PatientInnen mit drin – dass wir da in den nächsten Jahren doch tiefgreifende Erkenntnisse über den Mechanismus von Nephrotoxizität erreichen werden. Darauf bin ich sehr gespannt, denn ich verstehe es nicht für alle Substanzen. Wie gesagt, wird es für die Neueren nicht so lange dauern wie beim Vancomycin. Da werden wir mit weniger als 50 Jahren hinkommen.

Mathias Pletz: Also noch mal, wenn ich zusammenfasse: Tazobactam, da, sagst du, sind die Daten ziemlich klar. Da wird es vielleicht sogar eine Warnung geben. Das Sulbactam deutlich weniger gefährlich. Das passt ja auch ganz gut, du hattest es vorhin schon angesprochen. Also bei Acinetobacter baumannii zum Beispiel gibt es ja Empfehlungen, es bis neun, zwölf g am Tag zu dosieren, was ja dann ungefähr 27 g Ampicillin/Sulbactam entspricht, wenn man die Kombination gibt. Und bei den neuen Carbapenemase-Inhibitoren sagst du, gibt es noch keine Daten und es wirkt für dich auch nicht so, als könnte es hier ein größeres Problem geben, das da auf uns zukommt.

An Nierenfunktion zu denken lohnt immer – auch Restnierenfunktion!

Jan Kielstein: Bis jetzt nicht. Und das, was ich sehr spannend finde, sind natürlich Fragestellungen – wir kommen sicherlich auch noch mal explizit darauf – was mache ich denn, wenn ich jemanden habe an der chronischen intermittierenden Hämodialyse, also dreimal die Woche Hämodialyse. Gibt es da Substanzen, die besonders spannend sind? Die Wiener Arbeitsgruppe um Florian Thalhammer hat eine wunderbare Sache, leider bisher nicht als Originalpublikation verfügbar, sondern nur als Poster publiziert: Sie haben Ampicillin/Sulbactam 6 g nach jeder Dialyse gegeben und haben sehr schön zeigen können, dass das absolut ausreichend ist, bei einem chronischen Hämodialyse-Patienten dreimal in der Woche die Substanz zu geben. Ich erreiche alles, was ich sozusagen PK-mäßig haben möchte durch diese Kombination. Anderes Beispiel ist Daptomycin. Wunderbare Untersuchungen auch hier. Es ist ja auch zugelassen für eine 2-Minuten-Injektion, ich kann am Ende der Dialyse 8–10 mg/kg Körpergewicht geben und habe dann durch eine dreimalige Gabe in der Woche – und das ist natürlich sehr elegant – dann auch ausreichende Wirkung und PK/PD-Ziele auch komplett adressiert. Aber das sind natürlich immer Nischenstudien, wo ich mir wünsche: ‚Mensch, da bräuchte man eigentlich ein bisschen mehr davon.‘ Weil sie das Leben leichter machen mit diesen Substanzen. Und beide Substanzen, sowohl Ampicillin/Sulbactam als auch Daptomycin, haben natürlich den Vorteil, dass wir nicht wie zum Beispiel mit Vancomycin oder mit anderen Substanzen die Restnierenfunktion auch noch beeinträchtigen. Das darf man nicht vergessen. Wir haben zum einen die Menschen, die wir gerade am Anfang adressiert haben. Menschen, die akut, über eine Sepsis zum Beispiel, in die akute Nierenfunktionseinschränkung, so heißt es jetzt offiziell, oder AKI, rutschen und dialysepflichtig werden. Sie haben ja alle das Potenzial, wenn sie es überleben, ihre Nierenfunktion wiederzuerlangen. Und da müssen wir natürlich sehr darauf aufpassen, dass wir nicht noch zusätzlich eine Nephrotoxizität durch unsere Antiinfektiva machen. Und dann gibt es häufig so eine Preisdiskussion, wo ich denke: ‚Kinder, ein Jahr Dialyse kostet 45.000 €!‘ Das ist sehr, sehr, sehr viel Geld. Und wenn ich durch eine smarte Wahl eines Antiinfektivums den „Sargnagel“ für die Niere verhindern kann, dauerhafte Dialysepflichtigkeit verhindern kann, dann habe ich eigentlich eine Prämie verdient. Nicht nur ökonomisch, sondern auch die PatientInnen sind natürlich froh, wenn sie nicht dauerhaft Dialyse machen müssen. Also, das ist ein wichtiger Punkt. Und auch wer chronisch dialysepflichtig ist, der ist sehr auf seine Restnierenfunktion angewiesen. Warum? Wenn ich einen halben Liter Diurese habe, heißt das zum einen, ich kann einen halben Liter Flüssigkeit am Tag zu mir nehmen, die ich einfach wieder über den Urin loswerde. Das ist Lebensqualität. Aber in diesem halben Liter Urin habe ich auch eine Clearance, insbesondere von Mittelmolekülen. Das heißt, es ist auch für die Langzeitprognose von DialysepatientInnen ganz, ganz wichtig, selbst so eine gering erscheinende Menge wie einen halben Liter Urin am Tag aufrechtzuerhalten. Also bitte auch – nicht nur bei der akuten Nierenfunktionseinschränkung, formerly known as „akutes Nierenversagen“, sondern auch – beim chronisch Dialysepflichtigen mit erhaltener Diurese, Restdiurese, bitte an die Restnierenfunktion denken. Es lohnt sich und unsere PatientInnen sind uns dankbar, wenn wir das machen.

Mathias Pletz: Vielen Dank für dieses Statement. Das habe ich auch schon des Öfteren beobachtet bei ABS-Visiten, wenn gefragt wird, welches Antibiotikum gegeben wird, dann hieß es zum Beispiel Vancomycin, weil da sowieso die Dialyse läuft. Da habe ich auch immer die Frage gestellt: ‚Lief denn die Dialyse vorher?‘ Wir wollen ja möglichst, dass die Nierenfunktion zurückkommt. Jetzt habe ich aber auch noch gelernt, dass auch bei dem Dialysepatienten die Restnierenfunktion relevant ist und dass wir gerade bei denen die nephrotoxischen Medikamente möglichst vermeiden sollten.

Sprecher: Bevor es gleich spannend weiter geht, möchten wir Ihnen kurz unsere Lernplattform Wissen wirkt vorstellen. Hier finden Sie Publikationen wie hochwertige Themenhefte und Fragen- und Antwortenhefte, Videos, Podcastfolgen und Sie können die dazugehörigen CME-Module direkt bearbeiten. Laden Sie die App Wissen wirkt für Android und Apple auf Ihr Smartphone oder Tablett herunter oder besuchen Sie die Website www.wissenwirkt.com für weitere Informationen. Die Links finden Sie auch in den Shownotes. Jetzt wünschen wir Ihnen eine interessante Fortsetzung der Podcastfolge von consilium infectiorum – dem infektiologischen Klinik-Podcast.

Spielarten der Dialyse, die Unschärfe kennen, Phosphat nutzen

Mathias Pletz: Wir kommen mal zum nächsten Themenblock. Dialyse ist ja nicht gleich Dialyse. Welche Verfahren könntest du grob in Gruppen aufteilen und bei welchen Verfahren muss ich dann besonders darauf achten, dass ich meine Antibiotika anpasse von der Dosis her?

Jan Kielstein: Ja. Also, bei der Dialyse gibt es mehr Spielarten als bei dem Bekleidungsstück Jeans. Bei Jeans haben wir unterschiedliche Schnittformen. Wir haben unterschiedliche Größen, wir haben unterschiedliche Farben, wir haben unterschiedliche, ja, „Darreichungsformen“ des Stoffes. Brandneu, wirkt wie getragen, stonewashed – können sich vielleicht noch einige dran erinnern. Und so ähnlich ist es leider bei der Dialyse. Es gibt eine unglaubliche Fülle von unterschiedlichen Arten und Weisen, wie man Dialyse machen kann. Und im Grunde genommen überrascht es ja nicht, denn wenn man zu Hause Wäsche wäscht und sich eine moderne Waschmaschine anschaut, da kann man enorm viel regeln. Da gibt es die Temperatur, dann kann ich über die Laufzeit etwas machen. Läuft die Waschmaschine lange oder weniger lang? Ich kann die Intensität der Spülung adjustieren. Wenn ich Allergiker/in bin, kann ich noch extra Spülgänge einfügen. Und genau das Gleiche haben wir auch bei einer Blutwaschmaschine. Auch die Blutwaschmaschine, die moderne Blutwaschmaschine, hat enorm viele Möglichkeiten, sie einzustellen. Ich nehme nur mal ein paar Komponenten heraus: Blutfluss ist zum Beispiel eine Komponente. Natürlich, wenn ich das Blut wasche, muss es mit einer bestimmten Geschwindigkeit aus dem Körper herauskommen. Das ist nicht überall gleich. Es gibt Menschen – wenn wir jetzt über kontinuierliche Nierenersatzverfahren sprechen – die lassen das Blut mit einer Geschwindigkeit von 100 ml / Minute laufen. Dann gibt es andere, die haben schickere Katheter, die sie nehmen, Akutdialysekatheter. Da ist es kein Problem, wenn das Blut mit 200, 250 ml / Minute gepumpt wird. Aber da merken wir schon, Moment: 100, 200, 250? Also, allein der Blutfluss kann enorm variieren. Genau das Gleiche passiert auf der anderen Seite mit der Menge der Waschflüssigkeit, mit dem Dialysat oder dem Hämofiltrat. Da haben wir natürlich auch Richtlinien und sagen, naja, 25–30 ml / Minute / kg Körpergewicht. Ja, aber dann gibt es Kliniken, die sagen: ‚Oh, das ist teuer, so eine Hämofiltrationslösung. Wir fahren immer nur so mit 3 Litern / Stunde, egal wie schwer derjenige ist.‘ Es gibt aber auch andere, die sagen: ‚Ach, wir glauben an die Zytokinentfernung, auch durch die Hämofiltration. Wir fahren 10 Liter / Stunde Hämofiltrationslösung.‘ Und das ist genauso, als würde man jetzt sagen: ‚Naja, wie viel Kraftstoff verbraucht denn das herkömmliche Verbrennerauto?‘ Aus gutem Grund gibt es dann diese Testzyklen, die genau definiert sind. Das Auto ist warm, die Umgebung ist warm, man fährt so und so viele Sekunden 60 und so viele Sekunden 100, und dann wird daraus ein normierter Verbrauch. Bei der Nierenersatztherapie haben wir diese Normierung eben leider nicht und deswegen resultiert daraus eine große Varianz. Dann kommt noch, um es noch komplexer zu machen – und all diejenigen, die sagen: ‚Mensch, ich will unbedingt Nephrologie machen‘ – herzlich willkommen! All diese Komponenten, die wir besprochen haben, und das waren ja nur wenige – Blutfluss, Dialysatfluss. Filter käme noch dazu. Der kann unterschiedlich groß sein, unterschiedliche Poren haben. Das kann man einsetzen in unterschiedlich langen Verfahren. Also ich kann eine kontinuierliche Nierenersatztherapie machen, die über 24 Stunden läuft. Ich kann extended daily dialysis, oder in Deutschland ist es im Regelfall die GENIUS-Dialyse, machen, die sechs, acht, zwölf, achtzehn Stunden dauert. Oder ich mache, das macht kaum noch jemand, eine intermittierende Dialyse, die nur vier Stunden auf der Intensivstation läuft, aber es erforderlich macht, dass eine Dialysefachkraft neben dem Gerät sitzt. Das ist der Grund, weshalb das kaum noch jemand macht. So, und diese Komplexität, die spiegelt sich leider nicht wider in den Dosierungsempfehlungen. Also, wenn wir in einschlägigen Listen nachgucken, dann steht dort irgendeine Zahl: bitte soundso dosieren. Was dort nicht steht, ist, von wann ist denn die Studie? Könnte es sein, dass es eine Studie noch von vor der Mondlandung ist? Könnte es sein, dass es eine Studie ist mit einem Cuprophan-Dialysator, den heute keiner mehr nimmt? Könnte es sein, dass in dieser Studie der Blutfluss nur 80 ml / Minute war? Könnte es sein, dass in dieser Studie vielleicht der Hämofiltrationsfluss besonders hoch war? Das alles steht in diesem Büchlein leider nicht drin. Und deswegen sind wir aufgefordert, für unseren Bereich, wo wir tätig sind, einmal alle klugen Köpfe, die sich mit dem Thema beschäftigen, zusammenzustecken. Meine Erfahrung ist, dass auch Klinik-ApothekerInnen da sehr hilfreich sein können diesen Prozess mitzubegleiten und teilweise auch zu moderieren. Und dann sagt man: ‚Okay, wie ist denn bei uns die Intensität? Und was gibt es für unsere Intensität, die wir hier fahren an Nierenersatztherapie, für Studien? Und wenn man das intelligent mit einem guten Drugmonitoring kombiniert und dann vielleicht ein Programm hat – es gibt sehr viele, das CADDy-Programm zum Beispiel oder Ähnliches – dann kommt man der Wahrheit deutlich näher. Aber es ist schon keine triviale Aufgabe und das ist, ehrlich gesagt, auch der Grund gewesen, weshalb wir – und du kennst es aus Hannover noch – wir haben viel GENIUS-Dialyse genommen, dort in Hannover. Deswegen haben wir für mittlerweile 18 Substanzen Pharmakokinetik-Studien nur unter GENIUS-Dialyse gemacht, weil wir eben wissen wollten: ‚Ja, wie ist es denn bei der Form der Nierenersatztherapie, die wir machen?‘ Aber auch da ist es so: Wir haben angefangen mit GENIUS 75 Liter, heute haben wir GENIUS 90 Liter. Also es bleibt eine gewisse Unschärfe. Aber ich kann allen Zuhörenden nur Mut machen. Dass man diese Unschärfe weiß, macht das Handeln nicht schlechter, sondern es macht es automatisch schon mal besser. Und ein Parameter, den ich denen empfehle, die auch so eingeschränkten Zugang zur TDM haben wie wir hier in Braunschweig, ist das Phosphat. Denn wenn man auf der Intensivstation merkt, dass das Phosphat reduziert ist, wenn es unterhalb des Normbereiches ist, dann ist das ein Indikator dafür, dass die Nierenersatztherapie richtig, richtig gut funktioniert. Egal was man nimmt, ob CVVH oder GENIUS oder was auch immer. Und Hypophosphatämie sollte nicht nur ein Anlass sein, das Phosphat zu ersetzen. Die Älteren erinnern sich, damals gab es noch nicht Bitcoin für den Körper, da war die Währung für die Energie ATP. Ja, und wenn ich kein P habe, dann habe ich nur AT. Es ist gut, wenn man danach besoldet wird, aber ATP brauchen wir eben, um letztendlich Energie für Muskelarbeit und andere Dinge bereitzustellen. Und Hypophosphatämie heißt immer längere Zeit an der Beatmung, langsameres Weaning, höhere Tracheostomie-Rate. Und dann sollte die Hypophosphatämie uns auch triggern, noch mal sehr, sehr kritisch auf die Antibiotikadosierung zu gucken.

Empfehlenswerte Dosing-Programme

Mathias Pletz: Das ist doch auch ein guter praktischer Hinweis. Das war mir bis dato auch nicht so bewusst. Du hattest übrigens, das werden wir auch in den Shownotes verlinken, auf das CADDy-Programm [[2]] hingewiesen, wo man individuell die Dialyseeinstellung eingeben kann, die gewünschte Tagesdosis. Das ist auch aus meiner Sicht immer ein gutes Programm. Wir haben zwei Kategorien für die Dosis. Es gibt die Standarddosis und die Hochdosis. Wenn wir auf dem Resistogramm Erreger behandeln wollen, wo ein i steht, also sensibel bei increased exposition, dann kommt immer die Frage: ‚Wie kann ich meine Dosis adjustieren, wenn ich eine veränderte Nierenfunktion habe und ich möchte eine Hochdosis geben? Wie weiß ich die optimale Dosis, wenn das jemand ist, der Hochdosis braucht, aber gleichzeitig eine eingeschränkte Nierenfunktion hat?‘ Das kann man in den NAK-Tabellen [[3]] nachsehen, also vom Nationalen Antibiotika-Sensitivitätstest-Komitee, was die Standardhochdosis ist. Und die kann man dann in diese Dosing-Programme eingeben. CADDy hattest du schon genannt. Ich werde dich auch gleich noch nach anderen Programmen fragen, die du für gut und richtig hältst, und die werden wir für unsere Zuhörerinnen und Zuhörer in den Shownotes verlinken. Was könntest du noch empfehlen außer CADDy?

Jan Kielstein: Also, was erst mal gut ist, um einen Überblick zu bekommen, auch bei Noch-nicht-Dialysepflichtigkeit ist dosing.de [[4]]. Dosing.de ist, finde ich, sehr gut gemacht, weil es auch regelmäßig ein Update erfährt und auch zum Beispiel Kasuistiken auflistet. Das ist manchmal hilfreich. Besser eine Kasuistik als gar keine Idee, wo es lang geht. Das ist sicherlich eine Online-Ressource, die eben auch neutral ist. Das ist ja auch immer ein wichtiger Punkt. Ja, was leider wenig hilfreich ist, sind häufig die Fachinformationen. Darüber bin ich wirklich sehr enttäuscht, weil viele, auch neuere Substanzen, einfach mit lapidaren Aussagen „bei Dialyse so und so dosieren“ davonkommen. Die FDA fordert im Moment n = 4, wenn sie eine Dosisempfehlung rausgeben. Das muss man sich mal vorstellen. Vier PatientInnen reichen aus für die FDA, um eine Dosisempfehlung für Dialyse herauszugeben. Aus meiner Sicht sehr sportlich. Es gibt aber auch neuere Substanzen, die gerade diese Dosis der Nierenersatztherapie sehr gut abgebildet haben. Ein schönes Beispiel ist Cefiderocol. Das ist natürlich eine Substanz, die wir nicht mit der Gießkanne ausgeben, um Gottes willen, das wäre aus vielerlei Gründen deletär. Aber dort gibt es basierend auf klinischen und In-vitro-Daten, eine wunderbare Tabelle, an der man ablesen kann, wie hoch die Dosis sein soll, je nach Intensität der Hämofiltration, die ich fahre. Und genau so etwas, das kriegen wir bei CADDy sozusagen auf dem Umweg, genau so etwas wünsche ich mir für jede neue Substanz, die im Intensivbereich zum Einsatz kommt. Also, akute Nierenfunktionseinschränkung mit Dialysepflichtigkeit ist auf der Intensivstation ja nicht die Ausnahme, sondern es ist die Regel. Und deswegen, glaube ich, sind sowohl die EMA als auch die FDA sehr gut beraten, für all diese Substanzen diese Daten einfach einzufordern. Und gemessen an dem Gesamtstudienaufwand, der betrieben wird, um eine neue Substanz in den Markt zu bringen, ist eine gut gemachte Pharmakokinetik an n = 12 mit single und multiple dose wirklich überschaubar. Aber natürlich machen das nur wenige Firmen freiwillig und ich glaube, es gehört in die Regularien der Zulassungsbehörden hinein, dass sie sagen: ‚Wir wollen diese Daten sehen, sonst gibt es keine Zulassung.‘

Umgang mit ECMO

Mathias Pletz: An der Stelle noch mal eine Frage, bevor wir die extrakorporalen Verfahren ganz verlassen: Wie sollen wir damit umgehen, wenn der Patient zum Beispiel eine ECMO laufen hat? Muss ich da auch die Dialysekriterien berücksichtigen und es einfach extrapolieren oder wie machst du das?

Jan Kielstein: Ja. Dazu hat ja unser Kollege Christian Kühn in Hannover einiges gemacht. Auch die ECMO-Filter haben natürlich eine gewisse Affinität zu Pharmaka. Die ist aber relativ begrenzt. Also, wir müssen dort gar nicht so sehr groß die Dosis nachregeln. Die Heparin-beschichteten Filter haben dann am ehesten einen Effekt auf Substanzgruppen, die wir sowieso messen, also Aminoglykoside zum Beispiel. Generell müssen wir natürlich, gerade, wenn wir zum Beispiel Bridge to Transplant haben – also typische Situation aus Hannover: jemand, der lungentransplantiert werden soll und wo es wirklich um Leben und Tod geht – müssen wir generell sehr intelligent an die Wahl der Antiinfektiva herangehen. Auch bei Bridge to Recovery spielt das natürlich eine große Rolle. Dort sind vor allen Dingen auch die schweren Blutstrominfektionen, die mit den Zugängen assoziiert sind, ein großes, großes Thema. Und das gehört mit zu den Bereichen, wo ich mir mittelfristig auch vorstellen könnte, dass Adsorber, die auch eine Pathogenreduktion im Blut machen, vielleicht eine Rolle spielen können. Daten gibt es für all diese Dinge leider überhaupt nicht. Also, nicht per se bei ECMO eine Extrapolierung von Nierenersatztherapie-Daten und -Dosierungen übernehmen. Aber natürlich ist es so – und das sind ja die besonders gefährdeten PatientInnen mit einer Mortalitätsrate von über 60, 70 % – wenn ich die Kombination aus ECMO mit Nierenersatztherapie habe, also ein fulminantes Zwei-Organversagen, mit zwei Maschinen, die ich brauche, dann bin ich sowieso in der Situation, wo ich adjustieren muss für die Nierenersatztherapie. Aber wenn nur die ECMO läuft, würde ich prinzipiell mit einer so genannten Standarddosierung hinkommen, aber mit einer intelligenten! Also wirklich auch noch mal enges Gespräch mit den InfektiologInnen, wenn ich die im Krankenhaus habe – nicht jeder hat ja das Glück – oder mit dem ABS-Team oder mit wem auch immer, der sich da verantwortlich fühlt, weil die Clearance-Rate etwas erhöht sein kann.

Prolongiert, dauerhaft, intermittierend? Klug planen, Team mitnehmen

Mathias Pletz: Kommen wir jetzt zum nächsten Themenblock, den du schon angerissen hattest, nämlich die prolongierte Gabe, die Dauergabe oder die intermittierende Gabe. Wie habt ihr das in Braunschweig gelöst? Welche Antibiotika gebt ihr wie?

Jan Kielstein: Also, da ist es wieder so, dass wir „Science trifft Reality“ haben. Also, wir kennen alle die Daten zur Dauerinfusion oder prolongierten Infusion, und dann liest man solch ein New England Journal-Paper oder ein Lancet-Paper und denkt: ‚Das ist ja wunderbar, das machen wir jetzt hier auch.‘ Dann macht sich plötzlich Realität breit und man denkt: ‚Hm, wenn wir jetzt das Carbapenem als Dauerinfusionen geben? Wissen wir denn überhaupt, wo wir da liegen vom Spiegel her?‘ Denn wir wissen ja, wir wollen mindestens 30 % des Tages deutlich über der MHK liegen. So. Das heißt aus meiner Sicht: Dauerinfusionen verbieten sich für Häuser, die nicht in der Lage sind, ein TDM zu machen. Ganz klares Statement. Und das ist dann leider auch so für Braunschweig. Ja, ich würde gern eine Dauerinfusionen machen, aber das könnte ja bedeuten, dass ich wirklich 24 Stunden am Tag immer unter der MHK bleibe, so dass wir für Carbapeneme eine prolongierte Infusion machen – drei Stunden. Wir gucken auch, dass wir eine prolongierte Infusion für Vancomycin machen. Da gibt es Daten, dass viereinhalb Stunden Vancomycin-Infusionen deutlich weniger nephrotoxisch sind, wahrscheinlich, weil auch diese Cast-Bildung in der Niere nicht so schnell passiert, dass die Niere es nicht verkraftet. Es gibt keine prospektiven Daten dazu, aber es lohnt sich, das zu machen. Und es lohnt sich auch, das Pflegepersonal immer wieder mitzunehmen und auch zu erläutern, warum. ‚Gestern hat der Kielstein noch gesagt, das Aminoglykosid schnell rein, in zehn Minuten startet die Dialyse und jetzt? Jetzt will er irgendwie ein Medikament über drei Stunden geben. Was soll das alles? Einmal so und einmal so?‘ Wir sind ja hier in einer Automobil-Hochburg und ich sage immer: ‚Naja, das Carbapenem ist im Prinzip wie so ein Käfer. Der fährt und fährt und fährt. Nicht irrsinnig schnell, aber das Wesentliche ist die Konstanz.‘ Das ist bei der Substanz wichtig. Und wenn ich ein Aminoglykosid habe, muss ich halt schnell starten, auf Höchstgeschwindigkeit gehen und dann wieder abbremsen. Ich glaube, es ist wichtig, in der Umsetzung immer das gesamte Team mitzunehmen. Wir haben viel probiert mit der Frage, machen wir unterschiedliche Dosierungsschemata für den Dialyse- und den Nicht-Dialysetag? Machen es sehr intelligent und sagen, am Nicht-Dialysetag gibt es 2x 3 g Ampicillin/Sulbactam und am Dialysetag gibt es 3x 3 g? Wir machen das nicht mehr, sondern wir geben täglich 3x 3 g. Warum? Ja, weil die Realität brutal ist. Also, wir planen eine Dialyse für den Nachmittag. Dann meldet sich Pflegepersonal krank. Dann haben wir eine Notfall-Dialyse. Dann sagen wir, wen könnten wir auf morgen schieben? Und siehe da, das ist der Patient, die Patientin, wo wir ganz intelligent 3x 3 g Ampicillin/Sulbactam für den Tag geplant hatten. So. Dann schieben wir die Dialyse auf den Folgetag, aber natürlich denken nicht alle daran, auch das Antibiotikaregime zu verändern, weil sich der Dialyserhythmus geändert hat. Deswegen ist es so, dass wir bei den Substanzen, wo ich denke, wir haben eine große therapeutische Breite wie bei Ampicillin/Sulbactam, ganz klar sagen: jeden Tag, egal ob Dialyse, Nicht-Dialyse, die gleiche Dosis! Das bringt keinen Durcheinander. Denn wenn man es besonders intelligent machen möchte, und das sehen wir beim Daptomycin zum Beispiel, dann ist immer die Gefahr, dass mal eine Gabe ausfällt, weil jemand nicht dran gedacht hat und sagt: ‚Ach nee, gestern hat er doch gar nichts bekommen.‘ Ja, gestern war auch keine Dialyse. Also, die menschliche Dimension immer noch mal mit zu beachten, ist bei aller akademischen Ausrichtung wichtig und zusammenfassend: Dauerinfusionen nur, wenn TDM verfügbar ist. Dort die initiale Dosis nicht vergessen. Also auch da, wenn ich Meropenem messen kann, brauche ich eine initiale Dosis, die natürlich sozusagen als zügige Infusion gegeben werden muss. Das ist ganz klar. Ich will es an der Stelle nur noch mal sagen. Und wenn ich kein TDM zur Verfügung habe, dann eher eine prolongierte Infusion nutzen, weil ich dort dann zumindest für 3x 3 Stunden am Tag sagen kann, ich bin höchstwahrscheinlich über der MHK und bin damit auf der sichereren Seite.

Mathias Pletz: Aber auch bei der prolongierten Gabe eine Loading Dose in etwa 30 Minuten.

Jan Kielstein: Auf jeden Fall! Also Loading Dose immer. Überhaupt keine Frage. Ja.

Mathias Pletz: Genau. Tatsächlich wird sich die prolongierte Gabe auch durchsetzen. Ich bin ja auch momentan in der Surviving Sepsis Campaign. Da ist es auch diskutiert worden und auch bei der S3-Leitlinie Sepsis und bei der S3-Leitlinie Nosokomiale Pneumonie. Also prolongierte Gabe von Betalaktamen wird auf Intensivstationen sicherlich Standard.

Sprecher: Bevor es gleich spannend weiter geht, möchten wir Sie kurz auf unsere hochwertigen Patientenratgeber hinweisen. Geben Sie Ihren Patienten wertvolles Wissen mit nach Hause. Von A wie Abszesse bis Z wie Zöliakie; mit über 50 verschiedenen Patientenratgebern, teilweise auch in andere Sprachen übersetzt, unterstützen wir Sie in Ihrem Behandlungsalltag. Fordern Sie die Patientenratgeber kostenfrei unter kontakt@infectopharm.com an. Die E-Mail-Adresse und den Link zu den Patientenratgebern als Download finden Sie auch in den Shownotes. Jetzt wünschen wir Ihnen weiterhin viele interessante Minuten mit dem infektiologischen Klinik-Podcast des consilium infectiorum.

Einsatz des TDM – immer wieder einfordern

Mathias Pletz: Aber du hattest schon angeschnitten, jetzt zum letzten Thema, das therapeutische Drugmonitoring, das es in Braunschweig leider noch nicht gibt, vielleicht nach unserem Podcast. Du hast ja auch in Hannover auf der Intensivstation und auch in anderen Häusern auf der Intensivstation gearbeitet. Wie setzt du das TDM, wenn du es zur Verfügung hast, ein? Ist es nur der Talspiegel? Dann gibt es ja den Midterm-Spiegel, dann gibt es den Spitzenspiegel. Wie geht man damit um?

Jan Kielstein: Also, wichtig ist, dass bei therapeutischem Drugmonitoring allen klar ist, das Messen bringt nicht den Erfolg. Ich bringe ein Beispiel. Wir haben hier, von unser beider ehemaligem Kollegen Carsten Hafer implementiert, ein AKI-Alert-System. Das heißt, ich bekomme auf meinen Computer jeden Kreatininsprung > 0,3 mg / dl ungefragt gemeldet. Teilweise realisieren wir die akute Nierenfunktionseinschränkung eher als die KollegInnen im chirurgischen Bereichen, weil die noch im OP stehen. Häufig ist es dann so, dass wir die Frage stellen: ‚Woran liegt es, dass so eine akute Nierenschädigung vorkommt?‘ Leider ist es nicht selten, dass wir die Ersten sind, die die Frage stellen: ‚Oh, guck mal, ihr gebt seit drei Tagen Vancomycin, wo ist eigentlich euer Spiegel?‘ Und dann gibt es, in seltenen Fällen natürlich nur, zwei Möglichkeiten. Möglichkeit Nr. 1: Man hat die SOP zur Spiegelbestimmung nicht so stringent verfolgt, wie das wünschenswert wäre. Oder man hat einen Spiegel, der ist 37, und es hat sich aber keiner um die Schlussfolgerung daraus gekümmert. Also TDM heißt erst einmal eine Aufklärungskampagne bei allen, die mit diesem Spiegel umgehen müssen. Es muss klar sein, wer bekommt solch einen Spiegel mitgeteilt? Wir bekommen ja häufig Anrufe aus dem Labor: Kalium 6,4. Aber ich möchte auch einen solchen Anruf haben, wenn der Vanco-Spiegel 37 ist. Das ist der erste Punkt. Es muss dann klar sein, wie wird darauf reagiert. Der zweite Punkt, der beim TDM wichtig ist, ist natürlich die Frage, was nehmen wir als Ziele? Also, wir kennen beide noch Zeiten, wo bei Vancomycin und auch bei den Aminoglykosiden ein Tal- und ein Spitzenspiegel bestimmt wurde. Aber mittlerweile wissen wir: ‚Na ja, der Talspiegel beim Vancomycin allein ist es nicht so, der interessant ist.‘ Sondern ich muss wirklich in Richtung AUC gehen und die Frage stellen, wie sieht die denn aus? Also, ähnlich wie wir es auch bei den Immunsuppressiva haben, wo wir auch durch eine starke Lernkurve gegangen sind, welche Spiegel wir benötigen. Dann Basisdinge, bei der Abnahme. Natürlich ist es wichtig, den Spiegel eines Carbapenems, zum Beispiel, nicht über den ZVK-Schenkel abzunehmen, über den das Carbapenem vorher gelaufen ist. Das mutet trivial an, aber all diese Dinge müssen beachtet werden, damit ich dann strukturiert diese Dinge adressieren kann. Und es lohnt sich ja, das muss man einfach mal sagen. Ihr wart in Jena wirklich Vorreiter mit dieser Frage: Was tun wir denn Gutes, wenn wir therapeutisches Drugmonitoring machen? Also wir haben natürlich eine enorme Verbesserung von PK/PD-Targets, wenn wir Drugmonitoring machen. Was man auch nicht vergessen darf, ist, dass wir auch einen Outcome-relevanten Effekt haben. Es gab jetzt gerade eine wunderbare Metaanalyse von Frau Gulyás aus Ungarn, die noch mal acht Studien zusammengefasst hat mit TDM bei Carbapenemen [[5]]. Da muss man ganz klar sagen, eindeutiger Hinweis, die Wahrscheinlichkeit, dass ich den Infekt klinisch erfolgreich behandle, verdoppelt sich. Bezüglich der mikrobiologischen Heilung habe ich eine 70%ige Erhöhung der Erfolgschance und die Wahrscheinlichkeit, mit der Therapie zu scheitern, wird ungefähr halbiert. Also das sind schon erhebliche Effekte. Auch hier wieder etwas, wo natürlich unsere kardiologischen KollegInnen sehr mitleidig zu uns schauen. Bei den acht Studien in der Metaanalyse kommen wir auf eine PatientInnenzahl von etwas über 1.000. Das ist natürlich ein Problem, das wir in diesem Bereich haben. Wir haben Studien, wir haben gut gemachte Studien, wir haben extrem aufwendig gemachte Studien. Jeder von uns in dem Bereich, der mal eine Studie gemacht hat, weiß, wie anstrengend es ist, vom Funding bis zur Durchführung, das zu machen. Ja, und man landet trotzdem nicht im New England Journal, weil die Klarheit der Evidenz eben dann doch nicht da ist. Aber eindeutiges Plädoyer – und Grüße gehen raus an meinen Geschäftsführer, dem ich dann gerne den Link zu diesem Podcast auch noch einmal schicken werde – wir kommen an dem TDM nicht vorbei, weil es für die Sicherheit der PatientInnen und für die erfolgreiche Therapie ein wesentlicher Baustein ist. Auch die Studien, die nicht im New England Journal erschienen sind, sind für mich persönlich gut und gut genug, diesen Weg weiter einzufordern.

Mathias Pletz: Ich kann ja an der Stelle mal eine Anekdote berichten. Du hattest die schwierigen Studien auf der Intensivstation angesprochen. Tatsächlich habe ich in Hannover als Assistenzarzt mal eine Studie gemacht zu Moxifloxacin-PK beim Intensivpatienten. Das waren auch nur 15 Patienten gewesen. Wir wollten wissen, ob die Fixdosis ausreichend ist beim Intensivpatienten. Dann kam heraus, dass der Spitzenspiegel im Vergleich zu den gesunden Freiwilligen – weil die meisten Dosisangaben ja auf Studien an gesunden Freiwilligen basieren –um 30 % reduziert war. Wir hatten dann ein Manuskript formuliert und haben gesagt: ‚Also, wir haben eine Reduktion um 30 %, wir brauchen eine andere Dosis.‘ Wir hatten es eingereicht, ich weiß gar nicht, was das erste Journal war, und es wurde abgelehnt. 30 % seien nicht relevant. Dann haben wir das ganze Manuskript umgeschrieben und haben gesagt, das ist nicht relevant und haben es nochmal eingereicht bei Journal of Antimicrobial Chemotherapy. Und das wurde abgelehnt mit einem wütenden Schreiben des Editors, natürlich sind 30 % relevant und wir haben patientengefährdende Schlussfolgerungen. Jetzt hatten wir zwei diametral unterschiedliche Meinungen und haben überlegt, wie wir das Manuskript dann publizieren und haben genau das gesagt, was du in den letzten Minuten immer wieder betont hast: Wir haben so große Schwankungen. Wir hatten Patienten, die waren definitiv subtherapeutisch. Wir hatten andere in diesen 15 Patienten, die waren sogar überdosiert. Und wir brauchen ein therapeutisches Drugmonitoring für eine individuelle Dosis. Das war unser Credo. Und dann hat es Intensive Care Medicine auch genommen. Da waren wir ganz froh darüber.

Jan Kielstein: Ja, das ist ja auch vom Impact her kein schlechter Deal, dass es da gelandet ist.

Mathias Pletz: Wohl wahr.

Jan Kielstein: Und hat sicherlich auch zu dem wunderbaren Anstieg des Impacts von Intensive Care Medicine mit beigetragen. Aber es ist ein wesentlicher Punkt, weil natürlich auch die Industrie teilweise, und das meine ich gar nicht vorwurfsvoll, sagt: ‚Mensch, wir haben hier eine tolle Substanz, die eine überragende Wirkung hat. Und wir haben Studiendaten, die zeigen, dass wir mit einer Dosis wunderbar hinkommen.‘ Wenn dann eben die Realität einsetzt und plötzlich jemand mit TDM als Empfehlung um die Ecke kommt, dann stürzt da natürlich eine Welt zusammen. Wir haben in der Nephrologie so etwas ganz häufig. Wir haben ja sehr viel Überdosierung, zum Beispiel, wenn wir die Antiinfektiva verlassen, von Gabapentin und mit dramatischen Wirkungen, also teilweise PatientInnen, die durchs CT geschoben werden, weil die Befürchtung da ist, sie hätten einen Schlaganfall erlitten. Dabei ist es eben nur diese nicht monitorisierte Überdosierung von Gabapentin, zum Beispiel, weil die herstellenden Firmen sagen, es ist das Wunderbare bei den Medikamenten, man braucht kein TDM. Also, manchmal ist TDM doch hilfreich und ich glaube, da liegt auch sehr viel Potenzial für die Zukunft. Denn wenn wir uns überlegen, was man heute schon alles chipbasiert machen kann an Diagnostik, und ich rede jetzt nicht von genome-wide association studies, sondern was man an Biomarkern auf einem Chip analysieren kann, kann ich mir sehr gut vorstellen, dass wir in nicht allzu ferner Zukunft eben eine Sonde haben, so wie wir das jetzt auch für kontinuierliche Blutzuckermessungen zur Verfügung haben im Intensivbereich, über die wir auch Antiifektiva-Konzentrationen mitmessen können und dann eben nicht nur einen isolierten Spiegel haben, sondern auch so etwas wie eine AUC, die natürlich noch mal eine Verbesserung darstellt. Wenn wir dann den Schritt machen, den ja die Radiologie, glaube ich, sehr erfolgreich macht, einfach Daten zu integrieren, also zu gucken, läuft denn die Dialysemaschine gerade? Welcher Blutfluss ist da jetzt gerade eingestellt? Gab es eine Pause von drei Stunden, weil jemand noch mal in den OP gegangen ist? Wenn all diese Daten automatisiert aufbereitet werden und daraus eine Veränderung des Dosisvorschlages gemacht wird, dann sind wir, glaube ich, viel besser aufgestellt. Wir brauchen aber eine starke Lobby und ich glaube, dazu gehört natürlich das, was du machst in verschiedenen Gremien und mit deinen Studien und mit deiner Präsenz national und international. Und auch so etwas wie dieser Podcast. All diejenigen, die hier zuhören, müssen das an verschiedenen Stellen einfordern und sagen: „Die Lösung ist zum Greifen nah!“ Autos können, ohne dass jemand am Steuer sitzt, verlässlich von A nach B fahren, und das ist deutlich komplexer als ein Antiinfektivum ungefähr in einem vernünftigen Bereich zu dosieren, von dem wir glauben, dass er gut wäre. Wir brauchen nur den Mut und wir brauchen die… ja, letztendlich auch die Entschlusskraft. Es gab ja jetzt eine Initiative, zum Beispiel Medikamentenberatung generell im Krankenhaus mit einem OPS, mit einem Prozeduren-Code zu versehen. Ich glaube, das ist der erste Schritt dazu. Das kann natürlich nicht alles finanzneutral geschehen, sondern Kliniken, die das machen, ob jetzt mit humaner oder mit künstlicher Intelligenz, die müssen dafür belohnt werden – und nicht nur mit einem besseren Outcome für ihre Patientinnen, sondern auch mit harten Euros.

Nicht signifikant kann gigantisch sein. Next big things

Mathias Pletz: Ich bin dir sehr dankbar, dass du so ein klares Statement für das TDM machst. Du hast ja auch noch mal auf unsere Studie aus Jena abgehoben, also der TARGET-Trial mit Stefan Hagel als PI [[6]]. Das war tatsächlich die Erste, die versucht hat, mal als RCT zu zeigen, multizentrisch, dass TDM von Pip/Taz das Outcome verbessert. Und wie so oft steckt das Problem tatsächlich im Detail. Denn genau das, was du gesagt hattest, die Realität, die hat uns auch in dieser Studie getroffen. Zum einen konnten wir gar nicht so viele Messungen durchführen, wie es eigentlich erforderlich gewesen wäre. Ich habe die Zahlen gerade noch mal vor mir liegen. In der Kontrollgruppe hatten 15 % der Patienten ein target attainment vom Spiegel her, und in der TDM-Gruppe waren es trotzdem nur 37. Also da ist noch viel Luft nach oben mit sozusagen kontinuierlicher Messung. Das ist das, was du auch meintest. Wir haben in Jena ja einige Projekte laufen, wo wir überlegen, mit Sonden – ähnlich, wie man die Hämodynamik kontinuierlich monitoriert hat – ob man darüber nicht vielleicht auch die Antibiotikaspiegel im Blut monitorieren kann. Das ist sicherlich die Zukunft. Und in unserer Studie war es ja so: Wir sind leider – wenn man nur das Abstract lesen würde, würde man sagen – eine „negative Studie“, weil die Veränderungen der Patienten-Outcomes nicht signifikant waren. Aber wir hatten zum Beispiel auch in Analogie zu der Metaanalyse, die du berichtet hast, eine 2,4-fach höhere Rate an mikrobiologischer Heilung und die Letalität ist von 25,8 auf 21,6 % gesunken. Man sieht Signale. Aber es waren halt zu wenig Patienten, wie so oft, für eine Signifikanz. Und dann, was uns total überrascht hat, dass selbst mit dem TDM wir durch die wenigen Messungen, weil die Logistik wahrscheinlich auch nicht in allen Zentren so war, dass das Ergebnis sofort wieder zurückkam, also all diese Unwägbarkeiten des Alltags, dann trotzdem zwar bei einer mehr als doppelt so hohen Menge im target attainment landen, aber noch ganz weit weg von den 100 % sind. Da gibt es sicherlich noch viel zu tun.

Jan Kielstein: Ja, aber an deiner Aussage sehe ich wieder, dass du berufspolitisch zwar aktiv bist, aber kein Berufspolitiker bist, was mich persönlich sehr freut. Denn, wenn wir uns noch einmal die harten Fakten anschauen: 15 % versus 37 %. Viele Parteien – und wir befinden uns hier gerade noch sozusagen am Tag, an dem der Wahlkampf richtig beginnt zur Bundestagswahl im Jahre 2025, für die, die das später mal irgendwann hören – das ist eine… ein Parteivorsitzender würde sagen: eine dramatische Aufholjagd. Das ist unglaublich. Es ist eine Verdopplung, mehr als eine Verdoppelung des Erfolges. Und ich glaube, so sollte man es auch interpretieren. Und dann eben auch die Frage stellen, wie machen wir daraus eine Verdreifachung der ursprünglichen Situation? Ich glaube, dass es da Wege gibt. Wenn wir z. B. eine Nierenersatztherapie laufen lassen, haben wir enorm viel Biomaterial, was nicht genutzt wird. Also wir haben das gebrauchte Dialysat. Du erinnerst dich bei den Pharmakokinetik-Studien der GENIUS haben wir darin sehr viel gemessen. Wir haben gebrauchtes Hämofiltrat. Wir machen das jetzt gerade, um zu schauen, wie sieht es denn eigentlich beim Plasmaaustausch aus? Wenn das jetzt „the next big thing“ wird (Überblick in [[7]]), wenn Sascha David mit seiner Studie, mit der EXCHANGE-Studie, Erfolg hat und zeigen kann, dass es in der Tat hilfreich in der Sepsis ist, in der frühen Sepsis, Plasmaaustausch zu machen, stellen wir natürlich alle die Frage: ‚Ja, wie dosiere ich denn eigentlich die Antiinfektiva?‘ Ja, da brauchen wir schneller bessere Antworten. Ich finde, ihr habt mit TARGET genau das Ziel getroffen und wünsche mir natürlich, dass auch die Geldgeber für solche Studien es als Ermutigung sehen. Also alle Parteien, die antreten, finden auf alle Fälle 15 auf 37 % gigantisch und gucken ganz neidisch rüber.

Zusammenfassung und wichtige Dinge zum Schluss

Mathias Pletz: Das ist doch ein schönes Schlusswort. Ich habe nämlich auf die Zeit geguckt, also die verging wie im Fluge in unserem Gespräch. Ich werde noch mal ganz kurz zusammenfassen. Wir haben gesprochen über verschiedene Dialyseverfahren. Wir haben gesprochen über prolongiert, was der Standard wird für die Betalaktame, auch nach den Leitlinien. Wir haben über TDM gesprochen und wir sind uns einig, dass an TDM kein Weg vorbeiführt, weil es einfach so hochkomplex ist auf der Intensivstation. Und bis wir das TDM haben, kann man sich behelfen, indem man ein paar Regeln beachtet. Du hattest eben schön gesagt, die ersten 48 Stunden keine Anpassung an die Nierenfunktion, auf eine körpergewichtsadaptierte Dosis, vor allen Dingen bei den lipophilen Antibiotika gehen. Und wir hatten auch über die Nephrotoxizität von Pip/Taz gesprochen, wo es immer mehr Evidenz gibt und wo du meintest, wahrscheinlich wird es demnächst sogar eine Blackbox-Warnung dafür geben. Vielleicht aus deiner Sicht noch mal: Was sind drei wichtige Regeln, die man bei der Gabe von Antibiotika auf Intensivstationen beachten sollte, was die Dosis angeht? Und was sind Fehler? Oder vielleicht eines, das hatte ich dich gar nicht gefragt: Immer diese Mythen, dieses 1 g Vancomycin für eine Woche, was ja auch eine sehr, sehr alte, ganz dogmatische Herangehensweise war. Da kann ich mich erinnern, hast du in den Vorträgen immer darauf hingewiesen, dass das vollkommen falsch ist, weil die Patienten dann vor der nächsten Dialyse oftmals gar keine messbaren Spiegel mehr haben. Vielleicht kannst du hier noch mal zum Abschluss drei wichtige Dinge nennen.

Jan Kielstein: Ja, also zum Vitamin V, so nennen wir das Vancomycin liebevoll in der Nephrologie, weil es mit der Behandlung des ersten chronischen Hämodialyse-Patienten Einzug in die Nephrologie gefunden hat. Damals gab es etwas, das hieß Scribner-Shunt, das war so ein Teflonschlauch, über den dann die Dialyse stattgefunden hat. Der hatte sich bei dem ersten chronischen Hämodialyse-Patienten in den USA in Seattle in den 60er Jahren infiziert. Natürlich wollte man dort lebensrettend eingreifen und hat 1 g Vancomycin gegeben – übrigens alle 48 Stunden damals, obwohl man die Dialyse teilweise nur alle sieben Tage durchgeführt hat. Diese Dosierungsfehlleitung 1 g 1x pro Woche kommt aus einer Zeit, da hat man nur mit Cuprophan-Membranen dialysiert. Das ist so ein „besseres Zellstofftaschentuch“, das hat man schon längst verlassen. Und die Studie, die gezeigt hat, dass moderne Dialyseverfahren und moderne Membranen, Polysulfonmembranen heißen die, das Vancomycin wunderbar herausdialysieren, stammt aus dem Jahre 1989. Da stand in Berlin noch eine Mauer, ja, da war Deutschland geteilt. So alt sind die Daten schon, so lang sollten wir eigentlich wissen, dass 1 g Vancomycin einmal in der Woche nicht ausreichend ist. Und auch hier ein Plädoyer: Erstdosis bitte anpassen! 20, 25 mg / kg Körpergewicht, das ist die Erstdosis. Auch bitte einmal das Körpergewicht versuchen zumindest abzuschätzen, wenn Sie nicht im Besitz einer Waage sind, sondern nur zweier ECMO-Geräte. Das ist nicht ehrenrührig. Mit ECMO verdient man auch mehr Geld als mit einer Waage, aber Waage ist wirklich nicht unwichtig. Ja, was kann ich abschließend sagen? Also die, die zugehört haben, haben ja schon alles richtig gemacht, weil sie Interesse an infektiologischen Fragen haben und weil sie hoffentlich jetzt nicht entmutigt worden sind durch unsere Diskussion, sondern sagen: ‚Mensch, da habe ich doch was mitgenommen.‘ Erstdosis 48 Stunden so dosieren, als wäre die Niere komplett gesund, weil auch die modernen Nierenersatzverfahren so effektiv sind, dass sie die exkretorische Funktion der Niere sehr, sehr gut ersetzen. Wie gut mein Nierenersatzverfahren ist, dafür kann ich Phosphat als Indikator nehmen. Habe ich eine Hypophosphatämie, dann kann ich das als Indiz, als Indikator dafür nehmen, dass ich mich mit der Dosis auch weiterhin eher im Normbereich, also im normalen Dosierungsbereich aufhalten sollte. Was mir abschließend noch ganz wichtig ist, ist: Bitte nicht die eGFR als Grundlage nehmen! Warum? eGFR steht nicht für „elektrische glomeruläre Filtrationsrate“, sondern das e steht für „estimated“, für geschätzt, für „π mal Fensterkreuz“. Ich erläutere Ihnen das gerne an einem prominenten Beispiel. Als unser Bundespräsident eine Niere gespendet hat für seine Frau, war es so, dass er mit einer eGFR von über 90 in die Nierenspende hineingegangen ist. Am nächsten Morgen war die eGFR bei 64. Da könnten nicht nephrologisch Geschulte sagen: ‚Was ist denn da passiert? Ich dachte, der Chirurg in der Charité hat eine Niere herausgenommen, also müsste die eGFR ja halbiert sein.‘ War sie aber nicht. Warum? Weil die eGFR eine Größe ist, die nur dann funktioniert, wenn die Nierenfunktion für fünf Tage stabil ist. Davon gibt es auf einer Intensivstation ganz, ganz wenige, wo die Nierenfunktion für fünf Tage superstabil ist. Also gucken Sie die Zahl gern an, wenn es Ihnen Freude macht und klopfen Sie vielleicht dem einen oder anderen Kollegen auf die Schulter, der sagt: ‚Ach, gucke mal hier, gestern dialysiert und heute ist die Niere aber besser, die eGFR ist von 20 auf 42 angestiegen.‘ Nee, das Crea ist gesunken durch die Dialyse. An der Nierenfunktion hat sich nichts geändert, aber die Schätzformel weiß das natürlich nicht. Also lassen Sie die eGFR links liegen. Haben Sie Mut vor Ort für die häufig benutzten Antiinfektiva und Ihr Nierenersatzverfahren, das sie vor Ort betreiben, eigene kleine Dosierungstabellen aufzuzeichnen. Wenn Sie von der Intensität des Nierenersatzverfahrens abweichen, also wenn Sie statt der üblichen „40-Grad-Wäsche“ jetzt mal „90-Grad-Wäsche“ machen mit extra Schleudern und Spülen, also im übertragenen Sinn, dann geben Sie ein bisschen mehr Ihres Antiinfektivums, wenn es durch die Dialyse entfernt werden kann. Und das ist vielleicht zum Abschluss noch mal ein ganz wichtiger Punkt. Wann können denn Medikamente sehr gut durch die Dialyse entfernt werden? Das ist, wenn sie prinzipiell zu mehr als 30 % über die Niere ausgeschieden werden, wenn sie niedriges Molekulargewicht haben, also unter 700 Dalton sagt man im Regelfall, wenn die Eiweißbindung relativ gering ist, unter 80 %, wenn sie hydrophil sind und sie auch ein geringes Verteilungsvolumen haben. Das sind alles Kriterien, die dabei mit eine Rolle spielen und ich glaube, mit den vielen Details haben wir Sie jetzt vollends verwirrt. Aber ich glaube, Sie werden mit frohem Mut und ein paar wichtigen Take-Home-Messages sehr viel besser durch die Betreuung der nächsten PatientInnen mit Nierenersatztherapie kommen.

Mathias Pletz: Vielen Dank, lieber Jan, das war ein gutes Schlusswort. Dann möchte ich mich auch von Ihnen verabschieden. Vielen Dank, dass Sie uns zugehört haben. Vielen Dank für Ihr Interesse. Wie immer die wichtigsten Studien, die wir genannt haben und auch die Websites, wo man Dosis und Nierenfunktion eingeben kann für einen individuellen Dosisvorschlag, werden wir verlinken. Sie bekommen CME-Punkte. Und wenn Sie uns noch nicht abonniert haben, dann würde ich mich sehr freuen, wenn Sie es tun. Sie können mir auch gern eine E-Mail schreiben mit Themenvorschlägen. Das haben einige Kollegen schon getan, die haben wir auch schon aufgegriffen. Und wir freuen uns natürlich über Feedback und über eine Bewertung. Dann wünschen wir Ihnen noch einen schönen Tag und viel Erfolg beim Versorgen Ihrer Patienten.

Sprecher: Das war der infektiologische Klinik‐Podcast des consilium infectiorum. Vielen Dank, dass Sie reingehört haben. Wir hoffen, es hat Ihnen gefallen und freuen uns über Ihre Bewertung oder Feedback an klinik@infectopharm.com. Die E‐Mail‐Adresse finden Sie auch in den Shownotes. Empfehlen Sie den Podcast gerne Ihren Kollegen, denn Wissen wirkt, wenn man es teilt. Vielen Dank fürs Zuhören und bis zur nächsten Folge!

Ihr Team von InfectoPharm.

Referenzen

[[1]] Roberts JA, Kumar A & Lipman J (2017) Right dose, right now: customized drug dosing in the critically ill. Critical care medicine 45(2) 331–336.

[[2]] CADDy: Calculator to Approximate Drug-Dosing in Dialysis. https://www.thecaddy.de/de/caddy/caddy/

[[3]] Nationales Antibiotika-Sensitivitätstest-Komitee (NAK). Das NAK ist das nationale Antibiotika-Sensitivitätstest-Komitee des EUCAST in Deutschland. https://www.nak-deutschland.org/nak-deutschland/index.html

[[4]] DOSING. Informationen zur korrekten und sicheren Arzneimittel-Anwendung. https://dosing.de/

[[5]] Gulyás E, Horváth IL, Engh MA et al. (2024) Assessment of the practical impact of adjusting beta-lactam dosages based on therapeutic drug monitoring in critically ill adult patients: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials and observational studies. Scientific Reports 14(1) 7793.

[[6]] Hagel S, Fiedler S et al. & Pletz MW (2019) Therapeutic drug monitoring-based dose optimisation of piperacillin/tazobactam to improve outcome in patients with sepsis (TARGET): a prospective, multi-centre, randomised controlled trial. Trials 20 1–10.

[[7]] David S, Russell L et al. for the Nine-I investigators (2023) Research priorities for therapeutic plasma exchange in critically ill patients. Intensive Care Medicine Experimental 11(1) 26.

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