Klinik Podcast | #17 Globale Leitlinie Diagnose & Management Candidiasis

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consilium infectiorum – DER INFEKTIOLOGISCHE KLINIK-PODCAST – Folge #17 – 02.01.2026

consilium infectiorum – der infektiologische Klinik-Podcast

mit Prof. Mathias Pletz

Sprecher: consilium infectiorum – der infektiologische Klinik-Podcast – mit Prof. Matthias Pletz.

Neues aus den Leitlinien – Globale Leitlinie zu Diagnose und Management der Candidiasis

Zu Gast heute:

PROF. OLIVER CORNELY

Prof. Mathias Pletz …

… ist Direktor des Instituts für Infektionsmedizin und Krankenhaushygiene des Universitätsklinikums Jena, aktueller Präsident der Paul-Ehrlich-Gesellschaft und einer der führenden Infektiologen Deutschlands.

Sprecher: consilium infectiorum – der infektiologische Klinik-Podcast – mit Prof. Mathias Pletz.

Mathias Pletz: Willkommen, liebe Zuhörerinnen und Zuhörer, das ist eine neue Folge von Consilium Infectiorum, dem infektiologischen Klinikpodcast. Mein Name ist Matthias Pletz und ich begrüße unseren heutigen Gast, Professor Oliver Cornely. Oliver Cornely ist Facharzt für Hämatologie und Onkologie und Infektiologie. Er ist Direktor des Instituts für translationale Forschung am Universitätsklinikum Köln und der neu gewählte Director der International Society for Human and Animal Mycology. Außerdem ist er der Editor-in-Chief von Mycoses, und ich nehme an, viele von Ihnen haben seine Publikationen und auch seine internationalen Leitlinien, die er koordiniert hat, zu invasiven Pilzinfektionen gelesen oder gesehen. Und genau darum soll es in unserem heutigen Podcast gehen. Vielen Dank Oliver, dass du Zeit für uns gefunden hast.

Oliver Cornely: Ja, sehr gerne. Ich freue mich über die Gelegenheit.

Candida auris – ein junger aber relevanter Mitspieler

Mathias Pletz: Ja, ich hatte die letzte Leitlinie, die du gerade fertiggestellt hast, das war, glaube ich, die erste internationale Leitlinie zu Candida-Infektionen. Darüber werden wir heute auch sprechen, aber vielleicht mal so zum Einstieg: Epidemiologie invasiver Pilzinfektionen – gibt es da Entwicklungen und an welche Spezies muss ich bei invasiven Pilzinfektionen denken?

Oliver Cornely: Ja, das ist ein sehr bewegliches Gebiet und es bewegt sich immer was. Ein paar Entwicklungen bekommt man mit und dann denkt man sich, da sind noch mehr verborgen. Ganz aktuell ist Candida auris, die jüngst auch noch umbenannt worden ist. Die Taxonomie ist auch noch in Bewegung, aber bleiben wir mal bei den klinisch vertrauten Begriffen wie eben Candida. Die heißt jetzt Candidozyma, und ich kann es mir selbst alle noch gar nicht genau merken. Also Candida auris ist eine Candida, die es vor wenigen Jahren noch gar nicht gab. Die ist erst 2009 entdeckt worden, mittlerweile aber längst auf Siegeszug um die Welt. Bei der sind zwei Dinge besonders unangenehm. Das eine ist, dass sie sich von Mensch zu Mensch und auch über unbelebte Oberflächen verbreiten kann. Das heißt, sie hat richtiges Ausbruchspotenzial, wie sonst so ein Gram-negativer Erreger. Und da gibt es noch eine zweite Parallele zu den Gram-negativen. Das ist auch schon eine ganz gute Eselsbrücke, um sich das zu merken. Das zweite Charakteristikum ist eine Resistenz, die sie von vornherein mitbringt gegenüber Azolen, mitunter gegenüber Echinocandinen. Dann wird es richtig schwierig, und es gibt sogar panresistente Stämme, also gegen alle drei Klassen, die wir zur Verfügung haben. Das wäre mal auris, ja, und die ist auch in Deutschland angekommen. Wir haben immer mal wieder einzelne Patienten, die damit besiedelt sind. Und wenn wir das früh genug mitbekommen, weil wir sie vielleicht abgestrichen haben, weil wir eigentlich nach was ganz anderem gesucht haben, nach irgendeinem Bakterium, dann ist die Hygiene gleich alarmiert und es wird isoliert und dafür Sorge getragen, dass sich das möglichst nicht im Haus verbreitet.

Mathias Pletz: Das ist doch gleich mal ein Einstieg mit einem Paukenschlag, weil ich glaube, die meisten, die unseren Podcast hören, haben sich damit auch schon mal befassen müssen. Das heißt, von den Hygienemaßnahmen klassifiziert man die eigentlich genauso wie ein gramnegatives Bakterium. Und muss man den Mikrobiologen darauf aufmerksam machen oder finden die den Candida auris bei einem Hautabstrich beispielsweise auch, ohne dass man gezielt sagt, dass hier ein Verdacht besteht?

Oliver Cornely: Also, wenn jetzt keine weitere Spezifizierung stattfindet, sondern nur Candida species und fertig, nicht wahr? Bei Isolaten, die von vornherein nicht ganz ernst genommen werden, dann ist das ungünstig. Aber ich glaube, die meisten sind schon sehr aufmerksam dabei und finden die auris dann auch.

Mathias Pletz: Und ist dieser Pilz auch virulenter als albicans, oder nur sozusagen umweltresistenter und resistenter gegenüber Antimykotika?

Oliver Cornely: Ja, das ist ein interessanter Punkt. Erfreulicherweise ist die Sterblichkeit, daran messen wir das ja, die gleiche. Da gab es früh schon ein Tiermodell, wo man das im Vergleich zu albicans untersucht hat, und da war kein Unterschied. Und ja, so scheint es dann auch weiterhin zu sein. Das Problem ist halt, wenn man weniger Therapieoptionen hat. Oder wenn man mit einer Therapie beginnt, zunächst ja mal so halb empirisch, nicht wahr? Wenn du jetzt aus einer Blutkultur die Meldung bekommst, dass da eine Hefe drin ist, ist das ja erst mal ein mikroskopischer Befund. Man weiß noch nicht welche. Klar, sagen wir jetzt, in Deutschland ist es immer Candida, also Echinocandin ist immer gut als Erstlinientherapie. Wäre da jetzt eine Resistenz, dann dürfte das anders aussehen, dann wird die Sterblichkeit bestimmt in die Höhe gehen. Davon sind wir im Moment noch verschont geblieben. Also bei uns sind die normalerweise noch Echinocandin-sensibel, deswegen ändert sich so an den Standards nichts.

Mathias Pletz: Und die Patientengruppe sozusagen, die gefährdet ist. Das ist die gleiche wie bei Candida albicans. Also du bist ja auch Facharzt für Hämatologie und Onkologie, das sind ja die klassischen Patienten, die unter invasiven Pilzinfektionen leiden. Das ändert sich bei auris jetzt auch nicht.

Oliver Cornely: Ja, das ist korrekt. Das sind die gleichen. Aber in der Hämatoonkologie gibt es natürlich einerseits invasive Candida-Infektionen, aber im Grunde gibt es so viele Risikofaktoren. Das ist ja schon immer fast so eine Art Witz: Wenn man die Liste der Risikofaktoren sieht, dann weiß man gleichzeitig, dass im Krankenhaus kaum einer liegt, der da nicht irgendetwas davon erfüllt. Das heißt, man kann eben nicht vorhersagen, wen es betreffen wird, dass er eine invasive Candidiasis, zum Beispiel in der Form der Candidämie, bekommt. Und ja, dann hilft es einem wieder nicht so viel mit den Risikofaktoren, denn die will man ja eigentlich benutzen, um für eine Prätestwahrscheinlichkeit sozusagen vor Abnahme der Blutkultur irgendwie schon zu ahnen, was da drin ist. Das geht nicht, und das gilt dann für hämatoonkologische Patienten genauso wie für Intensivpatienten. Die Infektiologie, die braucht’s halt in allen Fächern.

Mathias Pletz: Das ist sicherlich etwas, was wir als Leidenschaft teilen, und man sieht ja auch wirklich bei Staphylococcus aureus. Da konnte man gut zeigen, dass die Infektiologen Benefit bringen. Und ich glaube, es gibt auch einige Studien, die gezeigt haben, dass infektiologische Expertise bei Candida-Infektionen, bei invasiven Candida-Infektionen, das Outcome verbessern kann.

Oliver Cornely: So ist es, ja. Stimmt, also die erste, die das für Candida und Candidämie zeigte, war aus Saint Louis. Also Washington University, und da gab es danach noch weitere, aber das war eine große Studie, die es auch gleich in The Lancet Infectious Diseases geschafft hat, wenn ich mich recht entsinne.[1]

Diagnostik von invasiven Candida-Infektionen

Mathias Pletz: Bleiben wir mal bei den invasiven Candida-Infektionen. Also du hast ja schon gesagt, die Risikofaktoren sind eigentlich so, dass sie auf viele Patienten im Krankenhaus zutreffen. Und dann haben wir das Problem, dass die Blutkultur häufig erst später positiv wird oder manchmal gar nicht positiv wird, und wir haben so eine diagnostische Lücke eigentlich, wo man auch über serologische Marker spricht und über Schnelltests. Die sind aber umstritten. Also wie kann man so eine invasive Candida-Infektion am besten diagnostizieren?

Oliver Cornely: Also der Goldstandard ist immer noch die Blutkultur, so wie du es auch schon sagst, aber die braucht dann halt ein bisschen, bis sie positiv ist. Wenn man das positive Ergebnis schon am selben Tag bekommt, dann hat es auch etwas mit der Erregerlast zu tun. Also das ist dann auch eigentlich einem gar nicht so recht. Und diese Lücke, die du ansprichst, diese zeitliche Lücke, die würde man gerne verkürzen. Nun gibt es an sich keinen guten Test, der das tut. Es gibt immer wieder Tests, von denen man sich erhofft, dass sie dieses Problem lösen werden. Da war zum Beispiel das Beta-D-Glucan als ein Nachweisverfahren. Es gibt verschiedene Hersteller, verschiedene Methoden und so. Beta-D-Glucan ist auch definitiv ein Pilzbestandteil und gehört absolut nicht ins Blut, kann sogar Fieber verursachen. Also es gehört da wirklich nicht hin. Es ist aber in so vielen verschiedenen Infusionslösungen, Medikamenten, in Nahrungsmitteln und dann haben viele der Patienten ja auch einen höheren Übertritt insgesamt von allen möglichen Molekülen aus dem Darm ins Blut, unter anderem eben Beta-D-Glucan. Dass man schon gesagt hat, man kann es vielleicht besser für so einen Leaky-Gut-Marker benutzen, als dass es einem wirklich vorhersagt, dass Candida da jetzt eine invasive Infektion verursacht. Es sind noch zwei Punkte dazu ganz interessant: Man kann es sehr wohl benutzen, um eine Candidämie oder invasive Candidiasis weitgehend auszuschließen, es hat halt einen hohen negativen prädiktiven Wert. Das heißt, wenn es nicht da ist im Blut, dann ist Candida wohl auch nicht da. Ist auch weit weg. Ja, das ist ja ganz hilfreich, wenn man zum Beispiel Leitlinien folgt, die sagen, man soll bei einem Patienten mit einer Sepsis oder einem septischen Schock dann auch an Candida denken und direkt ein Echinocandin mitgeben. Man kann natürlich ein Beta-D-Glucan bestimmen und wenn man dann in dieser diagnostischen Lücke, die gibt es ja, die ist ja auch für die anderen Erreger da, bevor man dann Ergebnisse zurückbekommt, kann man vielleicht beim Beta-D-Glucan, was negativ ist, schon ausschließen, dass es sich um Candida handelt und kann dann schon etwas einengen und etwas präziser werden mit der Therapie. Und der andere Punkt ist, wenn es positiv ist, dann kann man es vielleicht benutzen, um zu schauen, wie lange man therapieren muss. Aktuell richten wir uns ja auch da nach der Blutkultur, machen danach den Tag mit den letzten positiven Kulturen und dann hoffentlich danach mehrere Tage negative, dann wissen wir, okay, da war es, da ist es sozusagen umgeklappt von positiv auf negativ. Dann geben wir ja 14 Tage Therapie und vielleicht können wir da bei Patienten mit sehr hohem oder sehr niedrigem Beta-D-Glucan zukünftig etwas differenzieren. Ist aber fast Zukunftsmusik. Ja, und das andere, was uns halt total umtreibt und es gibt schon irre viele Arbeiten, aber die haben meist nicht so ganz Hand und Fuß, sondern nur eines davon, das sind die ganzen NGS, Next-Generation-Sequencing, also die agnostischen diagnostischen Tests, die einfach alles sequenzieren, was da im Blut schwimmt und nicht human ist und dann einem daraus vielleicht eine Liste von Erregern geben. Und das mag auch hilfreich sein. Ich setze das selbst noch nicht so ein, aber ich glaube da tut sich was.

Mathias Pletz: Und Stellenwert der PCR. Also es gibt ja auch diese Multiplex-PCRs für Blutstrominfektionen, wo Candida als Analyt manchmal mit dabei ist. Ist das zuverlässig? Kennst du da Daten?

Oliver Cornely: Es gibt sehr viele Paper, die wir dazu bei Mycoses bekommen. Dann lese ich die aber und schaue, wie haben die nachher die Infektion wirklich definiert? Und dann lehne ich das Paper ab. Das ist immer. Das ist wirklich, ich habe davon zwei pro Woche, weil der Goldstandard noch nicht so richtig mitgeführt worden ist. Ja, und genau diese Analyse dann nicht da ist. Der Goldstandard, das wäre eine leichte, einfache Vierfeldertafel. Das ist Blutkultur versus was immer das neue Verfahren ist, positiv oder negativ und dann wird man daraus ja ausrechnen können, wie die Sensitivität und die Spezifität ist. Und das fehlt da wirklich regelhaft, sondern stattdessen ist eine Technikgläubigkeit und es wird einem dann verkauft als das ist das Neue, das ist der neue Standard, aber ganz so schnell geht es halt nicht, ist also noch nicht ganz reif. Aber ich glaube, in die Richtung wird sich was tun. Es gibt andere Pilze, bei denen das schon eher akzeptiert ist als bei Candida. Ich glaube, bei Candida hat man möglicherweise auch einfach das Problem, dass wir den sowieso alle mit uns herumtragen und da haben wir wahrscheinlich eher falsch positive Signale als bei einigen Schimmelpilzen und so.

Mathias Pletz: Und was hältst du von dem, es gab ja auch mal für die Intensivstation, dem Candida-Kolonisationsindex?

Oliver Cornely: Der CCI, Candida-Kolonisationsindex, davon gab es sogar mehrere, aber der von den Kollegen aus Spanien, der León-Score war, glaube ich, würde ich sagen, somit der Beste dabei. Ich hatte immer ein Verständnisproblem und das besteht darin, dass man ja mehrere anatomisch unabhängige Körperregionen abstreichen soll. Und dann weiß man, wie viel hat man abgestrichen. Das ist halt der Nenner und wie viele sind positiv, das ist der Zähler und ab da geht es dann weiter. Also die Spanier haben da sehr gute Ergebnis gezeigt und es war sehr spannend, die konnten sagen, wenn jemand einen Score größer so und so hat, dann ist das Risiko wirklich ganz erheblich höher. Also fast würde man schon an eine Prophylaxe dann denken können. Wo ich da gedanklich immer so ein bisschen hängenbleibe, ist: Der menschliche Körper ist zwar dreidimensional, aber es gibt nicht so viele anatomisch unabhängige Regionen, das hängt alles zusammen. Und deswegen, so als mehr als auf dreieinhalb kommt man da eigentlich nicht. Und das hat mich daran immer etwas gestört. Lieber wäre mir ein Biomarker, irgendetwas, was ich messen kann, am liebsten, wenn es mit einer Zahl zurückkommt und nicht nur positiv und negativ, weil dann möchte ich es auch für den Verlauf benutzen, um zu schauen, ob was ich tue, dann mit einem Abflachen sozusagen über die Zeit von so einem Marker dann korreliert. Da wird die Zukunft, vielleicht ja sogar die nähere Zukunft, uns dann irgendwie noch was bieten, hoffe ich.

Mathias Pletz: Ja, das denke ich auch. Wir hatten auch mal einen Fall von einer Patientin, die mehrere Jahre unklares Fieber hatte, und da hatten wir dann auch NGS aus einer Leberbiopsie gemacht, weil da gab es morphologisch auffällige Herde. Das waren nicht-nekrotisierende Granulome, die sich da gezeigt hatten. Das war dann eine hepatolienale Candidiasis, aber wir haben eben auch gleichzeitig aus der Biopsie eine Kultur und NGS gemacht, und dann kam es auch in beiden raus. Und es gab auch ein Ansprechen auf die Therapie. Wenn du sagtest, dass Kultur das Wesentliche ist: Es gibt ja immer noch diese speziellen Pilzflaschen, wenn man Blutkulturen abnimmt. Aus deiner Sicht, ist das etwas, was einen Benefit bringt, oder sind das nur unnötige Kosten?

Oliver Cornely: Also es bringt wohl einen Benefit. Ich habe ja die ganze lustige Antwort gleich: Ja, das bringt einen Benefit, es bringt tatsächlich eine Mehrausbeute an Pilzen. Aber wir machen es zum Beispiel nicht. Das ist also, man muss auch schon mal mit Widersprüchen leben können, ja, das wäre ein solcher. Es ist einfach zusätzlicher Aufwand, eben die dritte Flasche sozusagen dann als Pilzflasche. Beziehungsweise dann, man nimmt ja mehr als ein paar Blutkulturen ab, also dann wären es dann entsprechend mehr Flaschen und wir haben den Benefit nie so hoch eingeschätzt. Vielleicht waren wir auch zu träge dabei, ich weiß es nicht und haben sie jedenfalls nicht eingesetzt, sondern benutzen ganz normal anaerob, aerob und davon mindestens zwei Paare.

Management von invasiven Candida-Infektionen

Mathias Pletz: OK, gehen wir weiter von der Diagnostik zum Management von invasiven Candida-Infektionen. Die erste Frage ist mal, wenn ich jetzt die Analogie zur Sepsis-Leitlinie ziehe: Gibt es einen Fokus und kann ich den mechanisch sanieren?

Oliver Cornely: Genau, Tarragona gilt auch hier. Ja, das ist so, man will natürlich eine Fokuskontrolle haben und will wissen, wo die Infektion hergekommen ist. Sagen wir mal, die Blutstrominfektion hergekommen ist, ja, also muss man ja separat die Candidämie von der invasiven Candidiasis oder von den anderen Formen unterscheiden. Bei der Candidämie fragt man sich natürlich schon, wo kommt es her. Da gibt es zwei Schulen, kann man schon fast sagen. Die einen sind die: Derjenige hat einen ZVK, aha, da haben wir schon die Quelle gefunden, es ist am ZVK, der Pilz ist in den Patienten gekrochen. Du hörst schon an meiner Wortwahl, dass ich kein Anhänger dieser Schule bin. Ich glaube eher an den Darm als Quelle und schwierig ist die Diskussion natürlich deswegen oder auch nicht zu Ende, weil alles, was im Blut schwimmt, natürlich dann im ZVK auch hängen bleiben kann. Und dann wird es kompliziert und man hat dann so ein Henne-Ei-Problem und oft findet man oder vielleicht sogar in einer Mehrzahl findet man bei den Candidämien keine Quelle und kann sich dann eben wunderbar darüber streiten, wo die nicht gefundene liegen mag. Wenn die Candidämie aber andauert, und da gilt so als Cut-off Tag 5. Ja, das sind doch, gibt es auch verschiedene Studien, die das dann belegen, wenn man am fünften Tag – normalerweise muss die Blutkultur negativ sein – wenn die am fünften noch positiv ist, was man natürlich dann erst an Tag 6, 7, 8 weiß, nicht wahr, weil dann die Ergebnisse von Tag 5 kommen, dann ist aber definitiv Fokussuche angesagt, und zwar so lange, bis man einen gefunden hat.[2] Dann stimmt was nicht, also irgendetwas ist dann nicht kontrolliert und je nachdem, wo man fündig wird, weiß man da, mit welchem Chirurgen oder interventionellen Radiologen man ins Gespräch geht. Ja, das kann also ganz gut, unterm Zwerchfell, würde ich sagen, ist es wahrscheinlich meistens.

Mathias Pletz: Weil du sagst, dein eigenes Problem – ich sage mal aus den bakteriellen katheterassoziierten Infektionen – gibt es ja immer noch diese Difference in Time to Positivity. Man sagt also, wenn man Blutkulturen aus dem ZVK und zeitgleich aus der Ellenbeuge abnimmt, also eine peripher gestochen, eine zentral, und dann wird die ZVK-Blutkultur 2 Stunden früher positiv, muss hier eine deutlich höhere Erregerlast da gewesen sein. Dann ist der ZVK wahrscheinlich auch die Quelle der Blutstrominfektion. Was ich jetzt aber von dir gelernt habe, ist zum Beispiel, dass eine prolongierte Candidämie 5 Tage bedeutet. Bei Bakterien sagt man ja oft 3 Tage nach Beginn der Therapie. Wahrscheinlich trägt das dem Rechnung, dass Pilze langsamer wachsen. Aber gibt es so etwas wie eine Difference in Time to Positivity? Ist das bei Candida schon mal untersucht worden?

Oliver Cornely: Das ist bei Candida untersucht worden, aber da die Candidämie halt viel seltener ist als viele der Bakteriämien, ist das ein zähes Geschäft. Es deutet im Grunde dann in die gleiche Richtung. Das ist wirklich länger her, die Studien. Ab und zu suche ich dann mal danach. Wahrscheinlich haben wir in der aktuellen Candida-Leitlinie, die du vorhin zitiertest, bestimmt etwas dazu gesagt, aber das haben wir im Buch als einen Artikel und da würde es sich lohnen nachzuschauen. Also das ist so meine Quelle zum Nachlesen von Dingen, wo ich dir auf Anhieb keine Studie nennen kann, aber es ist also die DTP, die ist hier auch Differential Time to Positivity.

Mathias Pletz: Und wir verlinken die neue Leitlinie auf jeden Fall.

Oliver Cornely: Ja, da steht es. Du brauchst nur einen Link für ganz Candida.[2]

Mathias Pletz: Sehr gut. Beim Management, was immer so eine häufige Frage ist: Muss, wenn ich Candida in der Blutkultur finde, müssen alle Zugänge gewechselt werden und brauche ich ein Echo, um die Endokarditis auszuschließen?

Oliver Cornely: Zugänge wechseln. Ja, jetzt haben wir für die Leitlinien natürlich auch dazu die Literatur durchsucht und haben dann erstaunlich wenig gefunden. Also es gibt eine Arbeit, die… Oder, das ist klar, man muss die Zugänge wechseln, vor allem den ZVK, aber auch eine Arterie wird man halt mitnehmen. Und dann ist ja die nächste Frage, wie viel Zeit habe ich denn? Weil da ist jetzt der Patient in Not, ich habe viel zu tun und außerdem ist es nicht der einzige. Also muss ich ja irgendwie eine Reihenfolge ganz praktisch in meiner Schicht aufstellen. Und dann wäre es natürlich toll, man könnte jetzt sagen, wie viele Stunden es genau sind. So ist es leider nicht, sondern ich bin da ein Freund von 24 Stunden. Aber ich sage mal, wenn man es in 48 Stunden macht, dann ist es auch noch immer richtig. Ja, länger würde ich nicht warten für so einen Katheterwechsel.

Mathias Pletz: Und wie sieht es aus mit dem Echo? Brauchen die wie bei Staphylococcus aureus Bakteriämie auch ein Echo?

Oliver Cornely: Genau, Echo hast du ja noch gefragt. Ja, das ist so, und zwar kein transthorakales, sondern ein transösophageales, aber wahrscheinlich nicht für alle. Es gibt ja doch viele Patienten, die haben nur einmal eine positive Blutkultur. Vor Jahren gab es ja die Diskussion, brauchen die überhaupt Therapie und so. Aber das ist ja alles Schnee von gestern. Na klar brauchen die eine Therapie. Die Diskussion kam mehr von der toxischen Therapie, dass man nicht allen das zumuten wollte. Also eine positive Blutkultur definiert die Candidämie und das muss halt behandelt werden. Bei denen brauche ich, glaube ich, nicht allzu viel Umfelddiagnostik zu machen – bei den Patienten, wo die eine Flasche positiv ist und dann nie wieder. Wenn es aber länger dauert, und da wäre jetzt wirklich die absolute Schmerzgrenze der fünfte Tag und die Kulturen von Tag 5. Aber ich glaube, man macht nichts falsch, wenn man auch die von Tag 3 noch mal dann positiv werden und man kriegt die dann wohl an Tag 5 so etwa. Da macht es schon Sinn, dass man da jetzt zum Echo schreitet. Und dann ist ja die… ich weiß schon, was deine nächste Frage ist. Ja, aber ich verrate sie nicht. Also da würde man zum Echo schreiten. Echo ist sehr umstritten, nicht wahr? Weil man viele Echos macht, bevor man dann eine Endokarditis findet, aber dann ist es halt bedeutsam. Und dann, und das ist auch eine nebenwirkungsarme Untersuchung, insofern ist das für so eine Art Screening dann ganz gut bei einer Patientenklientel, die ja jetzt also nun schon sehr vorsortiert ist, immerhin mit positiven Blutkulturen. Und ich sage es jetzt doch, was ich glaube, dass eine der nächsten Fragen sein könnte, nämlich: Muss man einen Augenhintergrund untersuchen? Ja, das ist…

Mathias Pletz: Es wäre die nächste Frage gewesen. Das ist korrekt.

Oliver Cornely: Also es gibt ja dann, da gibt es eben auch eine Parallele zwischen Echo und Auge, zwischen Herz und Auge. Da ist die Rate also ähnlich. Du schaust in wahnsinnig viele Augen. Oder das wäre ja nicht so schlimm, aber das Schlimme ist ja, man lässt schauen, also man muss immer die Kolleginnen von der Ophthalmologie dann dazu holen. Das gibt es jetzt gar nicht in allen Krankenhäusern. Aber es gibt in allen Krankenhäusern Candidämie, also das muss man auch ein bisschen die Kirche im Dorf lassen und sagen, was dann möglich ist, was nicht möglich ist. Und bei den meisten ist eben die Untersuchung des Auges nicht zielführend. Jetzt ist ja die Candidämie eine Erkrankung des höheren Alters. Also so mein Alter, da fängt es an, das heißt, die hat einen Altersgipfel so jenseits der 60. Und dann ist das Thema natürlich, wenn du ins Auge schaust, siehst du immer irgendetwas. Und da man ja dann keine Biopsie nimmt, weiß man nicht, ob das mit der Candidämie zu tun hat. Eigentlich müsste man jeden in der Bevölkerung einmal im Monat untersuchen, dann würde man es wissen, da hätte man auf jeden Fall eine Ausgangsbasis. Die Augenärzte, die sind ja ganz strikt. Also zum Beispiel die amerikanische Leitlinie dazu, die sagen, sie empfehlen das nur dann, wenn ein Patient Sehstörungen angibt und eine Candidämie hat. Oder wenn man um das Auge herum sozusagen mit unbewaffnetem Auge schon sehen kann, dass sich da etwas abspielt, also ein Abszess oder eine Phlegmone oder so ums Auge, also ja doch letztlich eine Rarität im Zusammenhang mit einer Candidämie. Dann sei es unbedingt indiziert, den Augenhintergrund zu spiegeln. Es ist ein bisschen ungünstig, wenn die Patienten sich nicht äußern können, und viele sind ja nicht bei Bewusstsein, wenn sie die Candidämie erleiden. Sie werden sich also nicht beschweren und sagen, ich habe Sehstörungen. Das heißt, die sind da nicht so ganz klar mit geregelt. Also das ist ein bisschen zu wenig an Augenhintergrunduntersuchungen.

Sprecher: Darf ich kurz unterbrechen, um Ihnen unser consilium vorzustellen?! Unter der Marke consilium bietet Ihnen Infectopharm über diese Podcastreihe hinaus spannende Fortbildungen, Publikationen und den individuellen Fragen- und Antwortenservice – Produktneutral und für Sie als Angehörige medizinischer Fachkreise völlig kostenlos. Weitere Informationen und Links finden Sie in den Shownotes. Jetzt geht es spannend weiter mit consilium infectiorum – dem infektiologischen Klinik-Podcast.

Mathias Pletz: Hast du eine Zahl, also jede wievielte Candidämie führt zu einer Manifestation am Auge?

Oliver Cornely: Also es gibt eine Studie von Bart-Jan Kullberg, 2007 oder so ungefähr, und daraus gibt es eine Spin-off-Publikation, weil die nämlich wirklich andauernd in die Augen geguckt haben, egal ob einer sich über irgendetwas gemeldet hat an Sehstörungen, und also auch mehrmals pro Woche. Ich glaube so Tag 1, 3, 7 und so weiter. [3,4] Und die hatten dann eine Rate. Es wurde dann auch mehr, was die im Auge gefunden haben über die Zeit. Klar, also die konnten ja keinen mehr subtrahieren, also jeder, bei dem etwas gefunden wurde, der zählte dann. Und daraus haben sie bis zu 21% Augenhintergrundfälle gefunden, wo wir sagen: Leute, da haben wir aber bis jetzt zu wenig geschaut, denn es hatte kaum jemand so hohe Zahlen angegeben. Aber die waren die ersten, die das systematisch gemacht haben. Also Bart-Jan hat das so reingeschummelt in die industriell geförderte Studie. Wunderbar, ja, eine Frage, die ihn schon immer umtrieb, hat er noch mit eingebaut. So stelle ich mir das vor. Und jetzt ist es aber so, dass die Patienten auch eine Therapiedauer bekommen haben von nach der letzten positiven Blutkultur plus 14 Tage, also ganz so, wie das seit 1994 Standard ist. Und die haben die auch nachbeobachtet, natürlich, die haben die nachverfolgt und es war jetzt nicht so, dass die Therapiedauer nicht ausgereicht hätte. Und das zeigt uns noch mal, dass wir beim Auge zwei Dinge unterscheiden müssen: Der Augenhintergrund, also sprich die Retina, die Uvea, das ist alles fantastisch durchblutet, also da kommen unsere Medikamente gut hin, da kommt die Abwehr gut hin.

Mathias Pletz: Auch die Echinocandine sozusagen, weil das war ja auch mal so eine Diskussion. Auge gehört zum ZNS und Echinocandine gehen nicht ins ZNS.

Oliver Cornely: Also die Echinocandine kommen wunderbar nicht ins Auge. Aber in seine Peripherie sozusagen, also in den Augenhintergrund. Und man muss also die Retinitis unterscheiden, die kann man mit quasi jedem Medikament behandeln, was man systemisch geben kann, von der Endophthalmitis, also wenn es dann wirklich im Glaskörper im Auge ist. Landläufig im Auge, der Augenärztin dreht sich jetzt der Magen um, die sagen, das ist doch alles das Auge, aber die sollten sich freuen, dass ich verstanden habe, dass es verschiedene Abschnitte gibt. Also wenn es über die Retinitis hinausgeht, dann bist du halt in der Gegend, wo mit Blutgefäßen nicht viel los ist. Und dann kommst du einfach nicht hin. Da musst du ins Auge, vielleicht auch dann eine Injektion vornehmen von Amphotericin B oder so. Ja, und das ist eine chirurgische Domäne, also da wäre es dann so, dass man den Augenarzt braucht. Und wenn man da dann zu spät geschaut hat oder gar nicht hingeguckt hat, dann ist es halt eine Katastrophe, dann ist das Auge oft verloren. Und das sind aber eben nicht 21%, sondern das ist selten. Und dafür gibt es auch keine Zahlen. Das ist also vielleicht bei einem Prozent, das würde dann für uns in Köln einen pro Jahr bedeuten, weil wir haben etwa 100 Candidämien. Das war auch so, wir haben kürzlich eine Candida-Endophthalmitis gehabt, eine Patientin mit, und die hatte gar keine Candidämie. Also da ist halt in dem Moment, als Candida im Blut unterwegs war, hat man halt keine Blutkultur abgenommen, sondern eine halbe Stunde vorher oder hinterher, so muss man sich es wohl vorstellen. Und das war mal eine. Wir haben eine Kollegin hier in Köln, die Ilona Reinhold, die findet diese Frage auch total interessant und deswegen haben wir ein kleines Gerät zusammen mit den Augenärzten beschafft, was standardisiert eine Abbildung des Augenhintergrundes vornimmt. Diese Fundoskopie machen wir ohne Mydriasis, also es wird nicht weitgetropft, sondern das Gerät wird einfach nur so aufs Auge draufgesetzt und das geht ganz schnell und ist kein Problem. Dann hat man gleich ein Bild und das schicken wir dann an die Augenärztinnen, zwei Oberärztinnen aus der hiesigen Augenklinik, die das mitmachen und die werten dann die Bilder aus. Die brauchen also nicht zum Patienten hin, das ist ganz gut. Weil ich glaube, das steht zwar nicht in den Leitlinien der Amerikaner und auch sonst nirgendwo. Aber wenn man so drüber spricht mit den Kollegen, dann ist das globale Phänomen, dass die Augenärzte immer ein bisschen weiter weg sind, irgendwie in einem anderen Gebäude oder so. Dann kommen die mehr oder weniger enthusiastisch und wollen jetzt die Ophthalmoskopie durchführen, dann ist vergessen worden, weitgetropft zu haben. Deswegen rufen die immer vorher an und sagen so: „Jetzt weittropfen, ich bin in 20 Minuten da“, und selbst das funktioniert nicht sehr verlässlich. Das ist natürlich ungünstig, weil das dann den Augenarzt entmutigt. Und diese nicht-mydriatische Ophthalmoskopie, die ist eine gute Sache, aber klar, wenn die Pupille kleiner ist, siehst du halt nicht so viel. Du hast nur, ich glaube, 60 Grad, die gezeigt werden. Und das macht jetzt also Ilona Reinhold mit dem kleinen Team mehrmals die Woche bei allen Patientinnen und Patienten mit einer Candidämie. Und sie findet wie jede Menge Veränderungen im Augenhintergrund mit den Kollegen aus der Ophthalmologie. Aber davon ist jetzt noch nichts als Candida identifiziert worden. Sicherlich kann man einen eigenen Podcast daraus machen.

Mathias Pletz: Das stimmt, und vor allen Dingen ist das für die Zukunft wahrscheinlich sogar eine Domäne für KI, was die Bildanalyse angeht.

Oliver Cornely: Ja, das denke ich auch. Diese Geräte sind aus Datenschutzgründen in Deutschland nicht WLAN-fähig, das ist abgeschaltet. Ansonsten sind die WLAN-fähig, das heißt, es ist schon so vorgesehen, dass es gleich dann auf einem Server verarbeitet wird.

Mathias Pletz: Und wie sieht es aus mit… Du sagtest ja, der wahrscheinlichste Fokus ist Translokation Darm und wir wissen ja zum Beispiel bei der Enterokokkenbakteriämie, dass die auch mal einen gastrointestinalen Tumor, der da so die Eintrittspforte für die Translokation sein kann, anzeigen kann. Und da wird dann auch eine Koloskopie bei bestimmten Patienten empfohlen. Gilt das für die Candidämie auch oder hat das sich noch keiner angeschaut?

Oliver Cornely: Das ist mir noch nicht untergekommen. Ich glaube, das ist noch nicht bearbeitet worden.

Mathias Pletz: Dann habe ich das jetzt sozusagen an prominenter Stelle einmal erwähnt, dass das vielleicht eine spannende Frage wäre. Die wollte ich dann nämlich sowieso schon immer mal stellen, weil es gibt ja viele Analogien zwischen den Erregern, und wenn die Enterokokken aus dem Darm kommen, und da gibt es eine Assoziation, vielleicht gilt das ja für Candida auch. Aber kommen wir mal… Oder wolltest du was dazu sagen?

Oliver Cornely: Na, ich bin schon halb in der Umsetzung. Also das müsste eigentlich relativ leicht gehen, weil die meisten Patienten sind ja in einem Alter, wo sie eigentlich schon eine Koloskopie hätten bekommen sollen, aber die Mehrzahl hat eben keine bekommen. Das heißt, man könnte dann sagen, hier ist was versäumt worden und würde darüber sich dem annähern können, ob die Candidämie-Patienten dann vielleicht eine höhere Rate als man im Durchschnitt erwarten würde, an Darmtumoren hätten. Nun ist es so, es gibt ja immer auch ein Minus, und zwar sind ja nach 30 Tagen so, ich glaube, 37% verstorben. Das heißt, bei denen wird man dann nicht mehr zur Koloskopie kommen können in dieser Zeit der schweren Krankheit. Na ja, gut, also wir müssen noch mal darüber nachdenken, wie das operationalisierbar wäre.

Mathias Pletz: Wir hatten jetzt gar nicht darüber gesprochen, aber ich glaube, dass das allen Zuhörerinnen und Zuhörern ganz klar ist: Bei Candida werden wir natürlich nur den Nachweis aus invasiv gewonnenem Material adressieren. Also ich sage den Studierenden dann immer: überall dort, wo man nur mit scharfem Stahl hinkommt, also Punktionen oder intraperitoneale Abstriche. Die gelten aber selbst… Der Nachweis aus intraabdominell liegenden Drainagen gilt eigentlich nur innerhalb der ersten 24 Stunden. Zumindest schreibt das die IDSA. Da hat sich auch nichts dran geändert, also da…

Oliver Cornely: Hat sich nichts geändert. Das ist so: Ist die Drainage älter als 24 Stunden, dann kann man das, was da alles so gefunden wird, nicht mehr werten. Würde man als Besiedlung betrachten.

Medikamentöse Therapie der Candida-Infektion

Mathias Pletz: Eine schwierige Frage ist immer, wir hatten hin und wieder auch mal den Nachweis aus dem Urin. Jetzt ist Urin ja auch kein steriles Medium, aber Candida-Infektionen der Harnwege gibt es durchaus. Also die erste Frage ist, wie kann man sich sicher sein, dass der Candida-Nachweis hier dann relevant ist und muss man bei der Therapie auf etwas achten?

Oliver Cornely: Ja, das ist ein schwieriges Gebiet, vielleicht zur Illustration. Es gab eine randomisierte Studie dazu, die hat Fluconazol mit Placebo verglichen. Die ist von Jack Sobel aus dem Jahr 2000 und die einzige randomisierte Studie dazu.[5] Er hat dann festgestellt, die war so hinreichend dimensioniert und ist richtig gut gemacht. Aus der Zeit, als zu Fluconazol wirklich viele, viele Studien gemacht worden sind, gibt es ja unfassbar viele randomisierte Studien gegen Placebo. Er hat dann festgestellt, dass ja, wenn man Fluconazol gibt bei der Candidurie, dann hört es auf und dann ist es ja bestimmt besser, als wenn man Candida im Urin hat. Und dann hat er die Patienten nach Beendigung einer Therapie noch, ich glaube, zwei Wochen oder so weiter beobachtet und dann war Candida wieder da. Ja, ohne dass man jetzt so richtig sagen konnte, dass es ein Problem ist. Und das, was korrelierte mit dem wirklich dauerhaften Verlust der Candidurie, also mit dem dauerhaften Stopp, war das Entfernen des Dauerkatheters. Hätten wir jetzt klinisch… wird jetzt hätte man… also das kann man sich leicht merken, würde man sagen, ja, ist doch klar. Und das ist also so ein Schlaglicht, was es gibt bei der Problematik. Dann würde man natürlich bei einem reinen Nachweis von Candida im Urin schon noch irgendwelche Symptome erwarten, also mindestens mal ein Fieber oder sogar Symptome, die auf die Harnwege hindeuten, also Harnwegsinfektsymptomatik. Oder eine Pyelonephritis. Aber das ist wieder eine andere Story, das ist dann eben die Niere und die kann man ja gut behandeln. Wenn es jetzt rein der Urin ist und man ist zu dem Schluss gekommen, es handelt sich um eine Infektion der ableitenden Harnwege, dann ist es hoffentlich ein Fluconazol-empfindlicher Erreger, denn das hat Jack Sobel gezeigt, kommt da ja gut hin und funktioniert. Wenn es das aber nicht ist, also C. glabrata oder irgendein anderer Azol-resistenter Erreger, also kann eine andere Azol-resistente Candida, dann ist es echt kompliziert. Und hoffentlich ist es dann doch die Niere, weil wie gesagt, da kommt es gut hin, da kommen eigentlich alle unsere Substanzen ganz gut an und also die Echinocandine haben auch eine…

Mathias Pletz: Wenn wir bei den schwierigen Foki bleiben, dann gleich mal der Wechsel ins ZNS. Wenn ich da eine Candida glabrata-Infektion habe beispielsweise. Kommt selten vor, aber wenn, ist es meistens wirklich auch eine schwere Infektion und schwer zu therapieren. Was wäre da deine Wahl?

Oliver Cornely: Ja, also jetzt sind wir tatsächlich dann vom Harnweg zum ZNS. Es gibt also unabhängige Körperregionen und hoffentlich habe ich da ein Resistogramm. Dann ist es ja relativ einfach, weil ich dann sehe, welche Möglichkeiten am ehesten offenstehen. Es wäre gut, wenn man zum Beispiel Voriconazol geben könnte nach Resistogramm. Dann wäre man ganz gut bedient, weil es einfach hohe Spiegel im ZNS macht, auch im Parenchym selbst. Echinocandine würde man da jetzt nicht gebrauchen können, wie wir ja eben schon kurz angemerkt hatten, als wir übers Auge sprachen. Im ZNS trifft man die Echinocandine nicht an. Man hat natürlich immer noch die Möglichkeit, liposomales Amphotericin B zu geben, aber das sind Therapien, die ja lange dauern. Da möchte man eigentlich etwas haben, was möglichst wenig toxisch ist und auch nicht intravenös gegeben werden muss. Also wenn es mit Voriconazol geht, wunderbar. Manchmal hat man bei Candida glabrata dann aber leider auch mit Voriconazol keinen guten Stand, das kann man dann an den MHKs ablesen. Tatsächlich hat Isavuconazol oft eine viel niedrigere MHK als die ganzen anderen Azole, gerade bei Glabrata, und man kann das dann auch mit Isavuconazol behandeln. Das ist eigentlich eine verrückte Situation, weil Isavuconazol für die Therapie von invasiven Candida-Infektionen nicht zugelassen ist. Es gab eine negative Studie, die auch von Bastian Kolberg publiziert wurde. Diese negative Studie hat gezeigt, dass Isavuconazol bei invasiver Candidiasis inklusive Candidämie nicht unterlegen war – so würde das wahrscheinlich ein Statistiker sagen. Ich würde sagen, es war schlechter als das Caspofungin im Vergleichsarm. Aber man darf es nicht ganz abtun, weil wir mit den wenigen Optionen, die wir haben, und den vielen Organen, die betroffen sein können, und dann den schwierigen Erregern, die es eventuell sind, immer mal wieder bei nicht zugelassenen Variationen landen, die dann aber die beste Wahl sind.

Unterschiede zwischen den antimykotischen Optionen

Mathias Pletz: Und wenn wir schon bei der Therapie jetzt sind, der Cornerstone sozusagen der Therapie sind ja die Echinocandine, und da gibt es ja verschiedene, einschließlich des neuen Rezafungins, was sehr langwirksam ist. Wie würdest du die in eine Reihenfolge bringen? Was wäre deine erste Wahl oder bei welchen Patienten welches Echinocandin? Oder sind die alle gleich?

Oliver Cornely: In der Leitlinie haben wir sie bei der Indikation Candidämie alphabetisch sortiert. Das ist die Indikation, wo wir zu allen auch analysierte Studien haben. Es ist eher eine Regel: Alles, was irgendwie sortiert oder aufgelistet wird, gibt ja eine Reihenfolge vor. Wenn es keine gibt, dann alphabetisch. So ist es hier auch, aber im Einzelfall gibt es dann ja schon Unterschiede. Wir hatten vorhin kurz die Hämatologie berührt. Wenn ich also Patienten habe, bei denen auch eine Aspergillose eine Möglichkeit ist – also ein Risiko für eine Aspergillose, nicht eine diagnostizierte andere Erkrankung, aber die eventuell auch eine Aspergillose entwickeln könnten, neutropenischer Patient, Candida-Infektion systemisch, also meinetwegen im Blut festgestellt – da würde ich üblicherweise mit Caspofungin behandeln. Weil ich zu Caspofungin Daten habe, zwar nicht gerade im Übermaß, aber immerhin Daten und sogar eine Zulassung für die Second-Line-Therapie für Aspergillus. Das ist bei Anidulafungin nicht der Fall, bei Micafungin ist es der Fall, aber ich glaube mehr in Japan als hier. Dann gibt es verschiedene Dosierungen bis 300 Milligramm am Tag, aber das sind alles viele kleine Studien gewesen. Da wäre ich also mit Caspofungin besser aufgehoben. Und jetzt haben wir das neue Rezafungin, was einmal die Woche gegeben werden muss, weil es so eine lange Halbwertszeit hat. Ansonsten ist es einfach ein chemisch modifiziertes Anidulafungin. Da habe ich am Anfang auch gedacht, okay, das ist so eine Art Me-too wie der 27. Betablocker. Aber es sind ja doch viele Patienten dann doch nicht so ganz unkompliziert von ihrer Anatomie-Situation her. Und dann gibt es doch manche, wo das Sinn macht. Du hast ja eben Glabrata angesprochen, jetzt mal nicht im Hirn, sondern im Knochen zum Beispiel, nicht ganz selten. Also wir haben so 3-4-5 im Jahr, wir sind nur eine von 40 Unikliniken und es gibt auch noch ein paar andere Häuser, die genauso groß sind. Also da kommt schon nationwide dann was zustande in Deutschland.

Mathias Pletz: Was sind das für Patienten? Ist das diabetischer Fuß, oder?

Oliver Cornely: Sternotomie dann irgendwelche, wo du auch nicht weißt, wie Glabrata in den Knochen gekommen ist. Die haben Rückenschmerzen und dann ist es eine Spondylodiszitis und Glabrata in Reinkultur wird gefunden. Die kannst du halt nicht gut mit Azolen behandeln, willst du eh nicht über lange Zeit. Fluconazol geht sowieso nicht bei den allermeisten, also wir geben es nie bei Glabrata. Und dann bist du schon bei IV-Therapien, weil oral ist ja dann schon ausgereizt, wenn ein Azol nicht geht. Da hatte ich einen Patienten, der hatte eine Leberproblematik, deswegen kein Azol möglich, also Child B oder schon C, kein Azol, und hatte dann eine Knocheninfektion. Es war eine wunderbar empfindliche Candida glabrata, trotzdem endeten wir beim Echinocandin. Das sind welche, die wir da mit Rezafungin behandeln, weil die eine längere Therapie brauchen. Damit können die in die Reha gehen oder auch nach Hause. Man muss natürlich das gut besprechen mit demjenigen, der das dann einmal die Woche durchführt, dass der nicht denkt, das ist ein Fehler oder so, sondern dass man das richtig bespricht. Oder die kommen zu uns in die Ambulanz, einmal die Woche, und kriegen dann ein Stündchen die Infusion und gehen wieder. Sonst ist ja das Leben doch ein anderes, wenn du jeden Tag eine Infusion brauchst. Selbst wenn du die zu Hause bekommst, das ist ja fürchterlich, 7 Tage die Woche ist das Leben bestimmt durch diese dusselige Infusion. Einmal die Woche ist natürlich eine tolle Sache. Insofern hat es mehr gebracht, als ich anfangs dachte. Ich dachte, das braucht kein Mensch, aber mittlerweile ist mir klar, dass es doch einige gibt, für die das ein Segen ist.

Stellenwert von therapeutischem Drug Monitoring

Mathias Pletz: Du würdest also sozusagen bei Langzeittherapien und Echinocandinen immer versuchen zu oralisieren, und wenn es eben aufgrund der Resistenzen der Spezies, die die Resistenz ja manchmal mit sich bringt, nicht funktioniert, ist Rezafungin eine gute Option. Muss man da TDM machen?

Oliver Cornely: Nein, braucht man nicht. Das sind ja 400 Milligramm, die man da an Tag 1 gibt, also recht viel verglichen mit 200 bei Anidulafungin oder 70 oder 100 bei den anderen beiden, Caspofungin und Micafungin. An Tag 8 sind es zwar nur 200 Milligramm, aber die Pharmakokinetikstudien sind ganz klar: Man ist da also sehr hoch drüber über den MHKs und den Zielen, die man erreichen will. TDM ist nicht erforderlich.

Mathias Pletz: Bin ich mal gespannt, ob das so bleibt. Bei Posaconazol war es ja am Anfang auch so, dass man immer sagte, man braucht kein TDM, und dann gab es doch die eine oder andere Studie, die sagte, ja, nicht alle Patienten sind gleich und es könnte schon welche geben, die davon profitieren.

Oliver Cornely: Ja, das kann sein. Am Schluss landen wir beim TDM. Ich bin ein großer Freund vom Messen, ich will wenig glauben und viel wissen. Das ist völlig richtig, wie du sagst, dass ein TDM dann vielleicht eines Tages kommen wird. Aber was du zu Posaconazol sagst, das ist ja jetzt nicht mein Lieblingsmedikament bei Candida. Da gibt es ja keine Studie zu Candidämie und Candidiasis. Bei der Prophylaxeindikation bin ich bis heute der Meinung, dass man kein TDM braucht. Therapie ist was anderes, das ist klar. Natürlich könntest du auch bei Posaconazol, ähnlich wie bei Isavuconazol, rauskommen, wenn du deine Optionen siehst und die MHKs und den Erreger siehst und die Organe, die vielleicht betroffen sind. Es kann natürlich auch sein, dass du mal bei Posaconazol rauskommst statt bei Isavuconazol oder einem anderen der Azole, und dann machst du trotzdem mit Posaconazol eine Therapie bei Candida. Auch ohne Zulassung. Beide sind zugelassen für oropharyngeale Candidiasis, also Isavuconazol und Posaconazol, aber dafür brauchen wir die normalerweise nicht.

Sprecher: Darf ich kurz unterbrechen?! Wer nicht fragt bleibt dumm?! Nutzen Sie als Angehörige medizinischer Fachkreise den Fragen- und Antwortenservice des consilium. Stellen Sie Fragen aus Ihrem Praxis- oder Klinik-Alltag und wir leiten diese anonymisiert an einen Experten aus unserem Expertenboard weiter. Die Expertenantwort lassen wir Ihnen zukommen – natürlich kostenfrei. Weitere Informationen finden Sie in den Shownotes. Jetzt geht es spannend weiter mit consilium infectiorum – dem infektiologischen Klinik-Podcast.

Mathias Pletz: Jetzt hast du noch das Stichwort für den letzten Block gegeben, weil eigentlich wollte ich mit dir heute generell über invasive Pilzinfektionen sprechen, aber du bist so ein Quell des Wissens, dass wir jetzt schon eine Dreiviertelstunde lang nur über Candida sprechen und ich habe echt einiges dazugelernt. Also vielen Dank an der Stelle.

Oliver Cornely: Wir können natürlich auch einen Teil 2 machen.

Mathias Pletz: Ne, das habe ich mir gerade eben überlegt.

Candida parapsilosis – ein unterschätztes Problem

Oliver Cornely: Dann gebe ich dir ein Stichwort, falls du hier noch ein paar Minuten für eine andere Candida reservieren möchtest. Candida parapsilosis, ja, das ist nämlich – also du hast am Anfang gesagt, wir haben Paukenschlag mit Candida auris. Stimmt ja, war vielleicht ein bisschen mit der Tür ins Haus gefallen, aber Candida parapsilosis ist vielleicht das größere Problem als Candida auris.

Mathias Pletz: Dann erzähl mal, was es Neues zu Candida parapsilosis gibt, aber ich wollte dich unbedingt auch dann noch mal zur Prophylaxe fragen. Das könnten wir heute vielleicht auch schon besprechen.

Oliver Cornely: Ja, das kriegen wir hin. Leider passt es auch noch rein, okay. Also, weil das ist ein eher trauriges Kapitel, dann kurz zu Candida parapsilosis: C. parapsilosis galt immer als einer von denen, der Fluconazol-sensibel ist. Man brauchte nicht groß nachzudenken, gab einfach Fluconazol und fertig. Oder ein Echinocandin meinetwegen und wechselte dann auf Fluconazol. Das war so die Herangehensweise noch in der Vorläuferleitlinie 2012, steht bei den Amerikanern 2016 auch drin. Inzwischen haben wir aber 15% Fluconazol-resistente C. parapsilosis und das ist ein Problem. C. parapsilosis hat jeder schon mal diagnostiziert und behandelt und hat ihn als eher unkompliziert abgespeichert. Wenn man da heiter alten Reflexen folgt und nicht genau aufs Resistogramm schaut, wenn C. parapsilosis auffällt, und nicht noch da runter schaut, wo das Kleingedruckte steht, dann kann es sein, dass man nicht richtig behandelt. Also wenn man dann Fluconazol gibt, ist das eine Nichtbehandlung und die ist tödlich. Die hat eine deutlich höhere Sterblichkeit als diese 30 bis 40%, die man ja eh schon bei der Candidämie nach einem Monat hat. Also bei C. parapsilosis unbedingt aufs Resistogramm schauen, bei allen anderen auch. Das ist klar, macht man bei Bakterien hoffentlich auch.

Es gibt eine super Studie von unserem Nationalen Referenzzentrum. In Berlin gab es einen Ausbruch, Berlin und Umland, Berlin und Brandenburg oder so, wo etliche Kliniken beteiligt waren und jede für sich konnte das gar nicht erkennen. Weil die immer nur so irgendwie anderthalb Patienten oder so hatten. Das ist eine Arbeit, die ist wirklich vom Feinsten, das ist ganz hohe Schule. Da hat das NRZ nicht einen Jota zurückgestanden hinter dem, was die Centers for Disease Control oder so hätten leisten können. Brassington ist der Erstautor dieser Studie, ist in Lancet Microbe erschienen. So vor anderthalb Jahren ungefähr, und liest sich wie ein Krimi. Das ist wirklich toll, das könnten wir sonntags abends um 20:15 Uhr als Alternative anbieten. Um das zu lesen, und das sind – ich hab mir dann erzählen lassen, das steht da nicht drin – aber die Kollegen vom NRZ, glaube ich, waren das, die haben gesagt, ja, das sind so zwei Orthopäden, Unfallchirurgen gewesen, die haben gesagt: „Ach guck mal hier, der ist ja Fluconazol-resistent“ und da sagt er: „Na ja, das haben wir ja schon mal gehabt, irgendwie vor sechs Wochen.“ Und so hat es seinen Anfang genommen. Und dann ist das NRZ sozusagen ausgeschwärmt und hat mit den Kollegen vor Ort und sicher auch der Hygiene, Infection Control und so, dann das aufgearbeitet. Ist eine tolle Arbeit, also macht richtig Spaß zu lesen.[6]

Mathias Pletz: Das unterstreicht aber auch, bin ich ein absolut großer Freund davon. Also ich habe auch Postdoc am CDC gemacht mit molekularer Surveillance. Und tatsächlich, wenn man das zentralisiert, da haben wir uns ja auch mal bemüht, gibt es ja auch ein Weißbuch, also ein Positionspapier, das wir auch mal verlinken können.[7] Wir brauchen eine Zentrale gerade für solche selteneren Erreger, eine zentrale genomische Surveillance, wo das alles zusammenläuft. Weil, wie du sagst, jeder hat ein paar einzelne Fälle, und der Zusammenhang wird nicht gezogen und man hat überregionale Ausbrüche. Das hatten wir mal bei KPC gesehen, wenn man die Datenbanken durchforstet, weil Sequenzen ja hochgeladen werden. Dann konnte man zum Beispiel sehen, dass auch einige dieser Ausbrüche, an denen deutsche Zentren beteiligt waren, wie damals Leipzig, dass der Erreger sich wirklich mittlerweile oder das Plasmid europaweit ausgebreitet hat. Also das ist, glaube ich, wirklich wichtig, dass wir uns das fortlaufend gut anschauen. Gut, habe ich auch mitgenommen, 15% Azol-Resistenz bei C. parapsilosis. Und was kann ich denn da geben, wenn Azol-resistent?

Oliver Cornely: Ein Echinocandin. Damit hat man dann wahrscheinlich eh schon gestartet, weil das erste Ergebnis ja eben die Mikroskopie aus dem Diagnostiklabor ist: Hefe, also Echinocandin gestartet. Bis vor kurzem hat man gesagt, C. parapsilosis nicht mit einem Echinocandin, weil da die MHK-Werte höher sind und man dem Echinocandin da nicht viel zutraute. Aber es ist trotzdem, also inzwischen ist es… Ich hab dann eh nicht unbedingt gewechselt. Also dann kommt zurück, es ist C. parapsilosis, der Patient ist putzmunter, es geht gut, CRP geht runter und so, dann denkst du, warum soll ich das jetzt wechseln auf eine andere Substanzklasse, anderen Wirkmechanismus. Also eben hier wäre es dann eben das Azol. Ich hab sie also oft eh dann auf dem Echinocandin belassen. Wenn du natürlich einen Patienten hast, der so munter ist, dass du sagst, er geht jetzt eigentlich nach Hause und er wollte jetzt nur noch bleiben, um sein IV-Echinocandin da zu komplettieren. Das betrifft etwa 16% der Patienten, die eigentlich gehen könnten und nur wegen IV bleiben. Dann hast du halt nichts mehr, worauf du jetzt oralisieren kannst. Das könnten welche sein, wo du dann vielleicht zum Abschied einmal Rezafungin gibst und kannst damit noch mal so eine Woche covern und denjenigen vielleicht dann tatsächlich eine ganze Woche oder so auch früher gehen lassen. Das wäre eine Möglichkeit, aber ein Azol geht halt nicht mehr und die 15% sind steigend. Das heißt, nächstes Jahr werden es wahrscheinlich mehr sein und die Botschaft ist: Unbedingt die Resistogramme anschauen. Wir haben ja immer wieder – vielleicht geht es auch so – immer wieder entdeckt man ja Patienten, die zur Therapie von irgendeiner komplizierten Infektion oder einer mysteriösen nicht diagnostizierten Erkrankung zuverlegt werden und dann, wenn man dann endlich die Akte komplett bekommen hat vom abgebenden Haus, dann steht da eigentlich schon alles drin. Ist nur übersehen worden. Das ist so eine Situation, die kennt wahrscheinlich jede Infektiologin, jeder Infektiologe ab und zu.

Endokarditis mit Biofilm als Fokus

Mathias Pletz: Mir ist noch ein Fokus eingefallen, den wollte ich dich auch fragen, und zwar Endokarditis und Biofilmbildung. Wir sehen es auch manchmal bei Patienten, die Kunstherzen implantiert haben, so als Bridging to Transplant. Da wird immer gesagt, also nur ein Echinocandin reicht hier nicht aus.

Oliver Cornely: Ja. Ich wäre da mit dem Echinocandin-Mono eigentlich schon zufrieden, aber im Kontext C. parapsilosis dann irgendwie doch nicht mehr. Und der ist ja ein Biofilmbildner, nicht wahr? Die Eselsbrücke ist P wie Parapsilosis und Plastik, und das heißt, der macht Biofilme, und zwar recht fix und dann wird es schwierig. Die einzigen, die nun gar nicht in Biofilme zu gehen scheinen, ist das konventionelle Amphotericin B. Hat ja jetzt bei uns wahrscheinlich eh kaum noch jemand im Schrank. Liposomales Ampho B, Echinocandine gehen, Azole nicht so gut. Also jetzt wäre die Situation einmal zusammenfassend: Fluconazol-sensible, gute alte C. parapsilosis, jetzt willst du kein Echinocandin geben, weil es C. parapsilosis ist. Höhere MHK-Werte, also willst du ein Azol geben, aber du hast einen Biofilm, da ist das Azol jetzt nicht so gut. Oder kannst du den ZVK nicht wechseln? Zum Beispiel gibt es ja auch andere Implantate oder andere Maschinen am Patienten, die du jetzt nicht los wirst. Dann bist du beim liposomalen Ampho B. Das ist relativ schnell, da eskaliert es dann dahin. Eine Substanzgruppe gibt es, die haben wir nicht erwähnt, die vierte, die, wie nicht ganz selten bei den Antimykotika, nur aus einer Substanz besteht. Die Gruppe, das ist das Flucytosin.

Mathias Pletz: Darauf wollte ich hinaus. Genau.

Oliver Cornely: Aha, okay, gut. Das nehme ich gern dazu, und zwar als Kombinationspartner. Traditionell war das ja immer nur beim Amphotericin B dabei und dann später meinetwegen beim Liposomalen. Das lag ja bloß daran, dass es nichts anderes gab, und ich hab zum Beispiel schon recht häufig Flucytosin mit Echinocandinen kombiniert. Dann hab ich die Toxizität vom liposomalen Ampho nicht, hab die Biofilmgängigkeit von beiden Substanzen. Echinocandin und das süße kleine Molekül des 5-FC. Ja, das dringt, glaube ich, überall hin. Ansonsten liegt es ja mehr an der Ladungsverteilung in den Antimykotika, ob die in einen Biofilm hineinkönnen. Das ist so die, glaube ich, meist akzeptierte Erklärung, weil die unterscheidet dann die Substanzgruppe eben so, dass liposomales Ampho und Echinocandine eindringen können. Dass man das macht, musst du halt messen, die Tal- und Spitzenspiegel, und meistens braucht es irgendwie einen halben Tag, bis man rausgefunden hat, wer das messen kann. Und außerdem gibt es Flucytosin im Moment nur oral und als Import für den einzelnen Patienten. Also der muss schon so ein bisschen stabil sein, der Patient, sonst ist es vielleicht zu spät, wenn das Flucytosin überhaupt im Haus eintrifft, um es dann noch einzusetzen. Und eben nur oral. Eine IV-Form gibt es im Moment gar nicht. Eine Krankenhausapotheke in den Niederlanden will es in Europa als IV-Formulierung auf den Markt bringen, die stellen es selber her. Das ist die von der Uniklinik in Nijmegen. Die sind sehr zuversichtlich und sagen, das würde recht bald dann wieder verfügbar werden. Das wäre natürlich eine tolle Nachricht. Es ist so ein kleiner Markt wohl, dass es sich nicht lohnte und man es deswegen eingestellt hat, die Produktion seitens des Herstellers, der es zuletzt sein Eigen nannte.

Prophylaxe von Pilzinfektionen

Mathias Pletz: Damit haben wir, glaube ich, Diagnostik, Epidemiologie und Therapie wirklich ausreichend diskutiert. Aber jetzt, bevor ich dich ziehen lasse, wollen wir noch mal über die Prophylaxe sprechen. Also welche Patienten brauchen denn eine Candida-Prophylaxe und was mich auch immer so ein bisschen wundert: Gibt es in der Hämatoonkologie – also aus meiner Sicht hat ja der Patient, der ein Risiko für eine invasive Candida-Infektion hat, meistens auch gleichzeitig ein Risiko für eine invasive Schimmelpilzinfektion. Und da ist die Frage, gibt’s eigentlich eine Indikation für eine Prophylaxe nur gegen Hefen?

Oliver Cornely: In der Hämatologie nicht. Nicht gesichert, wo das vielleicht was bringen könnte, wäre bei ALL-Patienten, also akute lymphatische Leukämie. Da könnte es sein, die kriegen nämlich keine Pilzprophylaxe aktuell wegen der Interaktion mit einigen der Chemotherapie-Medikamente, die sie bekommen. Und das ist leider auch nicht besser durch irgendwelche Small Molecules, irgendwelche TKIs oder so. Die sind da auch interaktionsfreudig. Also da könnte das sein bei den erwachsenen ALLs. Wir haben eine Studie gemacht, die war negativ, aber das hatte einen anderen Grund. Da waren schon genug Infektionen, als dass wir hätten was zeigen können, aber wir waren mit unserer Intervention nicht klug vorgegangen.

Und außerhalb der Hämatologie: Gibt es eine Studie, die gezeigt hat, dass es einen Vorteil bringt? Das ist bei Patienten, deren Bauch zum dritten Mal operiert wird. Also die erste Darm-OP aus welcher Indikation auch immer, dann Anastomoseninsuffizienz und dann noch mal. Ja, denen darf man ruhig Fluconazol geben. So hat das jedenfalls Philippe Eggimann gemacht in einer Studie, die, glaube ich, vor – also er ist in der Schweiz, ihm ist das egal – aber ich glaub, das ist vor Einführung des Euro gewesen, die Studie. So circa 1993 oder so was, bin ich ganz sicher.

Philippe Eggimann ist die einzige Studie, die gezeigt hat: Fluconazol gegen Placebo, und dann hat er damit wirklich eine Verbesserung gezeigt. Und dies empfohlen mit einer B-Empfehlung, also so ein moderates – also A, B und C sind die 3 positiven Empfehlungsgrade und B ist da die Empfehlung. Und sonst nichts, also die restlichen Studien, die es dazu gab – da braucht man keine ganze Hand, um die abzuzählen. Die waren dann auch so 20 Patienten oder so. Das kannst du vergessen. Bei Philippe Eggimann sind, soweit ich mich erinnere, 43 Patienten drin, 1 zu 1 randomisiert. Ja, und es war halt wirklich ein drastisch unterschiedliches Ergebnis.[8]

Die würden wir total gerne noch mal machen. Wir finden im Moment keine Chirurgen, die Interesse hätten, das mit uns zu gestalten. Die wollen wir nämlich sehr gerne beim BMBF, wenn das mal wieder sein Programm auflegt – wird da irgendwann kommen, denke ich – für klinische Studien. Dann würden wir das da gerne vorschlagen, weil das wäre was, wo man noch was geben könnte.

Wenn man jetzt im Einzelfall – man kann ja nicht immer warten, bis die randomisierte Studie da ist – also wenn man im Einzelfall jetzt was tun möchte, weil man so einen mehrfach operierten Patienten da hat, dann sollte man schauen – und das steht nicht in der Leitlinie, haha, trotz 227 Seiten – dann sollte man schauen, womit ist er denn besiedelt, derjenige. Weil wenn der eine Glabrata im Darm hat und ich will ihm jetzt unbedingt eine Prophylaxe geben oder so eine halb präemptive Therapie in erwarteter Infektion, dann ist es natürlich – dann sollte es was sein, was wenigstens zu dem Resistogramm passt. Von dem Erreger, den derjenige in sich trägt. Er hat ja normalerweise nicht 5 Candida dabei, sondern das ist sozusagen nur eines, meistens.

Mathias Pletz: Und wie lange würde man so eine Prophylaxe dann durchführen?

Oliver Cornely: Das ist eine individuelle Entscheidung.

Mathias Pletz: OK, also geht es, wenn überhaupt, wahrscheinlich tatsächlich nur bei albicans, nehme ich an.

Oliver Cornely: Ne, ja, ja, oder du gibst ein Echinocandin. Kannst du natürlich auch machen und dann hast du jedenfalls zumindest dann bei so einer eher weichen Indikation zumindest keine Interaktion. Das mit den vielen Medikamenten, die ein Patient in der Situation ja – der hat ja wahrscheinlich 20 verschiedene Medikamente, die er so bekommt.

Mathias Pletz: Und im Bereich der Hämatoonkologie, sozusagen in der Neutropenie, adressiere ich da vorrangig die Schimmelpilze und sozusagen der Candida wird dabei gleich mit adressiert, oder gibt es da auch ein Risiko oder eine Indikation für eine rein Candida-wirksame Therapie oder Prophylaxe?

Oliver Cornely: Na, eigentlich nicht. Wir haben so eine fast schon künstlich anmutende, uns auch damals künstlich vorkommende Leitlinie gemacht für die Candida-Infektionsprophylaxe in der Hämatoonkologie oder in einer Neutropenie. Da gibt es keine einzige Empfehlung, da sind nur so Bs und Cs und so was versammelt. Die macht nicht schlauer, sozusagen nur im Sinne von, man kann dann da finden – und das hat sich bis heute nicht geändert – dass man also man fühlt an die Bestätigung, dass man schon wusste, dass da nichts, nichts Vernünftiges zu tun gibt. Ja, das ist ja auch eine sehr wertvolle Bedeutung von Leitlinien, dass man sehen kann, dass man auf Stand ist und nicht irgendwie was übersehen hat.

Mathias Pletz: Ja, ich glaube, wir haben jetzt tatsächlich, ich bin ganz überrascht, eine Stunde nur über Candida gesprochen. Wir machen auf jeden Fall einen zweiten Termin, um über die Schimmelpilze zu sprechen, vielleicht sogar noch mal einen dritten. Muss mal sehen, wenn wir beim nächsten Mal wieder so lang über die Schimmelpilze sprechen, brauchen wir vielleicht sogar noch einen dritten Termin für die seltenen Pilze.

Oliver Cornely: Kein Problem, du. Ich bin heute vom TIMM zurückgekommen, dem Trends in Medical Mycology. Das ist alle 2 Jahre der wichtigste Pilzkongress, war in Bilbao. Die Nacht war sehr kurz, ich bin sehr früh aufgebrochen, ich war hundemüde vorher und bin so etwas gequält dem Podcast hier entgegengesehen. Aber nach einer Stunde Reden über Pilze bin ich aber sowas von hellwach. Ja, ich könnte jetzt noch weitermachen, wollte ich passen, aber nicht und dann.

Zusammenfassung

Mathias Pletz: Das wirkt gar nicht so, dass du eine anstrengende Reise hinter dir hattest. Wir haben ja relativ viel jetzt. Wir haben über Candida auris gesprochen, als neues Problem, auch das krankenhaushygienisch Relevante. Wir haben auch über Candida parapsilosis mit Azolresistenz gesprochen, wo man dann auf die Echinocandine zurückgreifen sollte. Wir haben über das Management gesprochen, wichtig, dass die Katheter rausgehen. Über die prolongierte Candidämie, die sozusagen ab Tag 5 als prolongiert gilt und wo man dann auch an eine transösophageale Echokardiographie denken sollte. Wir haben auch über das Auge gesprochen und da Retinitis, das fand ich auch ganz wichtig, von Endophthalmitis zu unterscheiden, weil bei der Retinitis gut durchblutet, geht das Echinocandin. Nur bei der Endophthalmitis brauche ich sozusagen etwas, was die Blutgefäße verlässt, und das wäre dann auch ein Azol. Und wir haben über die verschiedenen Echinocandine gesprochen, auch über sozusagen die Möglichkeit, bei einer längeren Therapie entweder zu oralisieren auf das Fluconazol oder, wenn es nicht möglich ist, eben mit dem Rezafungin. Und wir haben über das Flucytosin als Biofilm-wirksame Substanz, zum Beispiel in einer Kombination mit Echinocandinen bei Parapsilosis gesprochen. Jetzt frage ich dich noch mal, gibt es noch irgendetwas, was wir nicht diskutiert haben, was der Kliniker wissen sollte, und vielleicht kannst du noch mal zusammenfassen, wenn du jetzt den Kollegen 3 wichtige Dinge mitgeben möchtest, die sich jeder merken kann und auch nachts um 3 parat hat, wenn er angerufen wird, was wäre das?

Oliver Cornely: OK, 3 Dinge beziehen sich dann alle auf die Candidämie, weil das eben schnell tödlich sein kann. Irgendeine Organbeteiligung, da hat man mehr Zeit zum Nachdenken also. Also das erste wäre schnell sein: Nachweis, Verdacht auf Candidämie, dann direkt ein Echinocandin starten. Dann hat man schon – du sagst nachts kann man sich schon auf die Seite drehen und am nächsten Morgen weitermachen. Das zweite wäre dann: jedes Resistogramm ansehen, auch von Folgeblutkulturen. Also nicht sagen „Ja, ja, ist immer noch das gleiche“, sondern es kann inzwischen resistent geworden sein, gerade so eine Glabrata oder auch andere. Und das Dritte ist: Wenn die Blutkultur, die am fünften Tag abgenommen worden ist, der Candidämie positiv zurückkommt, dann hat man hoffentlich schon angefangen, die Quelle zu suchen und dann wird es definitiv interdisziplinär, weil man wahrscheinlich alleine infektiologisch-internistisch nicht mehr ausreichend handeln kann. Das wären die 3: schnell, Resistogramm, Quelle suchen.

Mathias Pletz: Sehr gut. Das ist doch das, was dem Infektiologen auch bei anderen Erregern sozusagen in Fleisch und Blut übergegangen ist. Ja, vielen herzlichen Dank. Ich glaub, wir haben das Thema wirklich erschöpfend behandelt. Du hast auch viele Studien und die neue Leitlinie genannt, die werden wir in den Shownotes verlinken. Und, liebe Zuhörerinnen und Zuhörer, vielen Dank für Ihr Interesse. Bleiben Sie uns treu, Sie bekommen auch CME-Punkte, wenn Sie die Fragen beantworten und wenn Sie uns noch nicht abonniert haben, würde ich mich sehr freuen. Es wird ja auch eine Fortsetzung geben mit Oliver zu den Schimmelpilzen und zu den seltenen Pilzen und wir freuen uns natürlich über ein Feedback und ich wünsche Ihnen noch einen schönen Tag und viel Erfolg beim Versorgen Ihrer Patienten.

Sprecher: Das war der infektiologische Klinik‐Podcast des consilium infectiorum. Vielen Dank, dass Sie reingehört haben. Wir hoffen, es hat Ihnen gefallen und freuen uns über Ihre Bewertung oder Feedback an klinik@infectopharm.com. Die E‐Mail‐Adresse finden Sie auch in den Shownotes. Empfehlen Sie den Podcast gerne Ihren Kollegen, denn Wissen wirkt, wenn man es teilt. Vielen Dank fürs Zuhören und bis zur nächsten Folge!

Ihr Team von InfectoPharm.

Referenzen

Mejia-Chew C., et al., Spec A. Effect of infectious disease consultation on mortality and treatment of patients with candida bloodstream infections: a retrospective, cohort study. Lancet Infect Dis. 2019 Dec. 19(12): p. 1336-1344.
Cornely O., et. al., Global guideline for the diagnosis and management of candidiasis: an initiative of the ECMM in cooperation with ISHAM and ASM. Lancet Infect Dis. 2025 May. 25(5): p.280-293.
Kullberg B.J., et al., Voriconazole versus a regimen of amphotericin B followed by fluconazole for candidaemia in non-neutropenic patients: a randomised non-inferiority trial. Lancet. 2005 Oct. 366(9495): p.1435-42.
Oude Lashof A.M., et al., Ocular manifestations of candidemia. Clin Infect Dis. 2011 Aug. ;53(3): p. 262-8.
Sobel J.D., et al., Candiduria: a randomized, double-blind study of treatment with fluconazole and placebo. The National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) Mycoses Study Group. Clin Infect Dis. 2000 Jan.30(1): p. 19-24.
Brassington P.J.T., et al., Genomic reconstruction of an azole-resistant Candida parapsilosis outbreak and the creation of a multi-locus sequence typing scheme: a retrospective observational and genomic epidemiology study. Lancet Microbe. 2025 Jan. 6(1)
Salzberger B., et al., An appeal for strengthening genomic pathogen surveillance to improve pandemic preparedness and infection prevention: the German perspective. 2023 Aug. 51(4): p. 805-811.
Eggimann P., et al., Fluconazole prophylaxis prevents intra-abdominal candidiasis in high-risk surgical patients. Crit Care Med. 1999 Jun; 27(6): p. 1066-72.

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